劉 凱 田培超 王懷立 羅 強 王 越 禚志紅△ 謝新生

1996年Hinchey等［1］首次報道15例“可逆性大腦后部白質腦病綜合征”。隨著近些年MRI在臨床中廣泛應用，相關病例報道逐年增多，然而兒童患者少見，異基因造血干細胞移植后并發(fā)RPLS的兒童病例更為罕見。在臨床中，因起病急驟，癥狀較重，多易誤診。若及時診治，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和影像學改變能完全恢復，不留后遺癥；否則可造成大腦永久性損傷。本文報道1例兒童異基因造血干細胞移植后并發(fā)RPLS，對臨床表現(xiàn)、影像學資料及治療結果進行分析，并復習相關文獻，以提高對該病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，5歲，2010年6月發(fā)現(xiàn)脾臟腫大，至我院行骨髓細胞學及BCR／ABL基因檢查，確診為“慢性粒細胞白血?。云凇薄昧u基脲及DA方案治療，效差。于2011－09－19再次至我院擬行異基因造血干細胞移植術，術前父子配型顯示3個位點相合，并確定父親為供者。入院檢查：體溫36.5 ℃，心率88次／min，呼吸22次／min，血壓120／80 mmHg。無貧血貌，全身皮膚黏膜無皮疹，淺表淋巴結未觸及腫大。雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。心肺無異常。肝臟肋緣下可觸及，脾臟肋緣下約1cm。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。實驗室檢查：尿常規(guī)、肝功、腎功、電解質均正常。于9月19日至9月26日按Bu／Cy＋ATG方案進行預處理，患兒生命體征穩(wěn)定。9月29日患兒行HLA單倍體相合異基因造血干細胞移植術，移植過程順利，且達到植活標準。于9月30日患兒開始應用甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素預防移植物抗宿主?。℅VHD）。10月7日，患兒出現(xiàn)皮疹，因不排除GVHD的可能，靜滴甲強龍20mg／d。至10月20日患兒血壓140／95 mmHg，將靜點甲強龍改為口服強的松20mg／d。10月22日患兒突然出現(xiàn)惡心、嘔吐、意識障礙、抽搐等癥狀，緊急給予吸氧、應用心電監(jiān)護，測體溫36.7℃，心率130次／min，呼吸23次／min，血壓135／88mmHg，雙側瞳孔不等大，對光反射遲鈍，心肺聽診無異常，肝臟肋緣下3cm可觸及，脾臟肋緣下2cm可觸及，腦膜刺激征及病理征陰性。隨后心率逐漸上升至170～180次／min。查心電圖示竇性心動過速，考慮“高血壓腦病”。停用激素、環(huán)孢霉素，給予“甘露醇、呋塞米、地西泮”等藥物治療，當日患兒血壓降至正常并維持在90～100／70～80mmHg，心率恢復正常。10月23日查頭顱MRI示雙側頂后區(qū)皮層、左側頂葉側腦室旁髓質片狀長T2信號，F(xiàn)LAIR序列呈稍高信號，DWI序列彌散未見受限。重新診斷為“可逆性白質腦病綜合征；造血干細胞移植術后”。繼續(xù)應用“甘露醇、呋塞米”治療1周，患兒精神好轉，意識正常，惡心、嘔吐、抽搐等癥狀消失。發(fā)病第9天復查頭顱MRI正常。

2 討論

可逆性后部白質腦病綜合征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS）是一種由多種病因引起以神經(jīng)系統(tǒng)受損相對良性的神經(jīng)影像學綜合征，兒童患者少見。據(jù)我們所知，國內(nèi)少有關兒童慢粒行異基因造血干細胞移植后并發(fā)RPLS的病例報道。

2.1 病因及發(fā)病機制 異基因造血干細胞移植導致RPLS主要與預處理方案中大劑量放化療、免疫抑制劑應用、感染與抗感染治療、移植后排斥反應導致的血管內(nèi)皮細胞損傷有關［2－4］。其發(fā)病機制不明確，可能為免疫抑制劑或細胞毒性藥物，尤其是環(huán)孢霉素和他克莫司，除直接造成高血壓或間接致腎功能障礙而升高血壓外，還能造成低鎂血癥，抑制鈣離子，使腦血管痙攣［5］，使內(nèi)皮細胞受損。由于內(nèi)皮細胞緊密連接、基底膜及腦血管周圍的星形膠質細胞構成血腦屏障，而內(nèi)皮細胞是構成血腦屏障主要功能的單位，一旦內(nèi)皮細胞受損，不僅導致腦血管自動調(diào)節(jié)障礙，還致使血腦屏障破壞，尤其高血壓情況下，基底膜及膠質細胞無法阻止液體從開放的緊密連接處滲出，且液體還可通過胞飲作用穿過內(nèi)皮細胞質滲到腦實質，造成血管源性腦水腫［6－7］，導致RPLS。但此種反應與他克莫司、環(huán)孢霉素血藥濃度關系不大［8］。激素聯(lián)合免疫抑制劑治療時，雖有良好的協(xié)同免疫抑制作用，但有發(fā)生激素相關性高血壓的危險［9］。當血壓突然升高并超過腦血管自動調(diào)節(jié)上限時，由于腦血流過度灌注，使動脈血管被動擴張導致血管受損，局部細小動脈收縮和擴張，毛細血管床受到損傷，內(nèi)皮細胞之間緊密連接開放，通透性增高，血漿成分滲入腦實質，發(fā)生血管源性水腫［6，10－12］，也可導致RPLS。

本例患兒在應用激素治療前經(jīng)過預處理階段及應用環(huán)孢霉素等藥物治療，但是血壓及腎功能正常，未發(fā)生RPLS，為何應用激素后卻出現(xiàn)RPLS的典型癥狀與影像學改變，并伴有血壓急劇升高。我們推測內(nèi)皮細胞損傷可能不足以引發(fā)RPLS，而激素誘發(fā)的血壓急劇升高是RPLS發(fā)生的關鍵。但P.de Laat等［13］報道7例RPLS中3例應用激素，而其中2例血壓正常；尹綺琪等［9］報道的5例RPLS中有4例應用激素且血壓升高，1例未應用激素而血壓也升高；Birol Baytan等［3］報道的4例RPLS中，有1例未應用激素卻出現(xiàn)血壓升高。既往文獻中也有患兒血壓正常卻出現(xiàn)RPLS的報道。因此高血壓是RPLS的誘因還是結果仍未可知。

2.2 診斷及鑒別診斷 RPLS突出表現(xiàn)為在原有疾病的基礎上出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嘔吐、意識障礙、癲發(fā)作、皮質盲或其他視覺異常等，并伴或不伴血壓急劇升高。主要累及頂枕葉，額葉、顳葉、小腦、腦干、基底節(jié)、大腦皮質、胼胝體壓部等也可受累［14－15］。MRI顯示T2像呈高信號，DWI呈低信號或等信號，ADC呈高信號，F(xiàn)LAIR序列一般呈高信號［11－12，15］。經(jīng)積極治療，臨床癥狀及影像學改變在短期內(nèi)可以完全恢復。因此臨床醫(yī)師往往將其良性臨床過程、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及典型的神經(jīng)影像學改變及變化作為診斷依據(jù)。然而相對非特異性的臨床癥狀而言，CT／MRI等影像學則是診斷的主要依據(jù)，尤其MRI是診斷RPLS的最有價值的手段。

根據(jù)RPLS發(fā)生機制不難看出，本病的實質是多種原因造成血腦屏障破壞，導致液體廣泛彌散于腦白質，出現(xiàn)血管源性腦水腫，使腦組織細胞外自由水增多且無明顯彌散受限。因此病灶處呈長T2（即T2像高信號）。彌散加權成像（diffusion－weighted imaging，DWI）是一種用于觀察水分子的彌散過程，提供水分子凈移動的定性信息的特殊T2加權像，水分子彌散正常時呈等信號，彌散受限時呈高信號；表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）表示組織水腫的彌散能力，其值的大小反映水分子移動的自由度。因此DWI序列呈低信號，ADC圖像呈高信號。由于在T2加權像中，腦脊液（自由水）也呈高信號，易與病灶相混淆，需要用到流體衰減轉換復原序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）抑制周圍腦脊液信號，使病灶區(qū)域顯影更清晰。在FLAIR序列中，病灶一般呈高信號。

本例患兒在異基因造血干細胞移植術后應用免疫抑制劑的過程中突然出現(xiàn)血壓升高及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，頭顱MRI示雙側頂后區(qū)皮層、左側頂葉側腦室旁髓質片狀長T2信號，F(xiàn)LAIR序列呈稍高信號，DWI序列彌散未見受限。經(jīng)停用甲基強的松龍、降血壓、降顱壓等對癥治療，臨床癥狀消失，影像學改變也在9d內(nèi)恢復正常。由于該患兒的病因、臨床癥狀、影像學改變及可逆性的良性過程不僅均符合RPLS的特點，且與既往文獻報道相一致，因此RPLS診斷明確。

由于異基因造血干細胞移植后可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–entral nervous system leukemia，CNSL），常表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視覺障礙、抽搐、昏迷等，與RPLS表現(xiàn)相似。但是CNSL的CT表現(xiàn)一般為腦池、腦溝消失，增強掃描顯示腦池腦溝明顯強化。且因軟腦膜彌漫浸潤，腦脊液吸收障礙，可出現(xiàn)交通性腦積水，CT顯示腦室系統(tǒng)對稱性擴大。MRI則顯示T1像呈等信號或稍高信號，T2像呈稍低信號，增強后明顯強化。而本例患兒的MRI與上述特點不符，且未經(jīng)鞘注化療藥物治療，臨床癥狀及MRI改變在短期內(nèi)恢復正常。因此診斷為RPLS，排除CNSL。

2.3 治療 RPLS的治療尚無有效手段，許多學者認為除停用可疑的藥物外，積極降血壓及抗癲治療是關鍵。

RPLS強調(diào)在4～6h內(nèi)將血壓逐步降至正常，同時監(jiān)測血壓水平。但在第1小時內(nèi)平均動脈壓下降不應超過25%，否則過快降壓導致腦灌注不足加重腦損傷［16］。常用的推薦藥物有拉貝洛爾、心痛定、尼莫地平、硝普鈉等。尼莫地平是鈣離子拮抗劑，具有解除血管痙攣，保護神經(jīng)作用而推薦使用。而常用降壓藥硝酸甘油可加重擴張腦血管而加重病情，因此慎用。

綜上所述，RPLS的臨床表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，影像學檢查是診斷本病的主要依據(jù)，且MRI是確診本病最有價值的方法。積極停用可疑藥物、降血壓、降顱壓、鎮(zhèn)靜等對癥治療，臨床癥狀及影像學改變可短期內(nèi)恢復正常。

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