林明瓊，楊 菁（.廈門第三醫(yī)院藥劑科， 福建 廈門 3600；.福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院藥學部，福建 福州 35000）

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是常見的一種非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的40%，目前普遍采用的標準化療方案是CHOP（環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松）方案。我國乙肝病毒（HBV）感染率為8% ～ 20%[1]，臨床?？梢砸姷接新訦BV感染的NHL患者進行標準的聯(lián)合化療，由于存在慢性HBV感染，可能在化療后期發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭，嚴重影響病人生存質(zhì)量及生存期。本病例中，臨床藥師通過參與該化療患者藥物治療過程，提出對化療方案的分析、抗病毒藥物的選擇以及對患者的用藥監(jiān)護和用藥指導，為患者提供更加完善的藥學服務。

1 病例概況

患者，女性，30歲，體表面積1.68 m2，因發(fā)現(xiàn)頸部腫物3個月，確診惡性淋巴瘤3 d入院。右頸部腫物無壓痛，無進行性增大，伴視物模糊、聽力下降。查頸部CT示“頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)”，“EB病毒IgA抗體，陰性”，腫物穿刺活檢病理示“彌漫性大B細胞淋巴瘤（Ann Arbor-Cotswolds分期：Ⅲ2A期）；CD20、CD79a、Bcl-6、Mum-1（+++）、CD30（++）、CD3（+）、Ki-67 85%”?；颊?997年在外院診斷“慢性乙型病毒性肝炎”，2006年10月接受抗病毒、保肝等治療（具體不詳）。無藥物、食物過敏史。

入院體檢：T 36.5 ℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），IPI評分：1分。右頸部可觸及一腫大淋巴，約4 cm×5 cm，質(zhì)較硬，邊界尚清，表面光滑，固定，無壓痛，其余全身各淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心肺聽診無異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未及包塊，四肢無浮腫。入院診斷：非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細胞淋巴瘤）；慢性乙型病毒性肝炎。

輔助檢查：乙肝病毒DNA 9.81E6 IU·mL-1，乙肝表面抗原＞250 IU·mL-1，乙肝表面抗體2.25 Miu·mL-1，乙肝e抗原476.75 S/C.0，乙肝e抗體15.18 S/C.0，乙肝核心抗體9.47 S/C.0；生化全套 ALT 60 IU·L-1，LDL 4.82 mmol·L-1，HBDH 189 IU·L-1，LDH 184 IU·L-1。β2微球蛋白（血液） 1.20 μg·mL-1，血常規(guī)正常。心電圖：竇性心動過緩。

PET/CT示：雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、腹腔胃小彎旁、腹膜后、雙側(cè)腹股溝多發(fā)高代謝淋巴結(jié)腫大，符合非霍奇金淋巴瘤顯象；脾臟腫大，代謝增高，考慮淋巴瘤脾臟受侵；全身其他部位18F-FDG PET/CT顯象未見明顯異常。

2 主要治療經(jīng)過和藥學監(jiān)護

該患者診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤合并慢性乙型病毒性肝炎，乙肝病毒DNA 9.81E6 IU·L-1，乙肝表面抗原＞250 IU·mL-1，入院后先給予恩替卡韋抗病毒治療，選用CHOP方案化療，初始治療方案為：環(huán)磷酰胺750 mg·m-2（iv），第l天；表柔比星50 mg·m-2（iv），第l天；長春新堿1．4 mg·m-2（iv），第l天；潑尼松100 mg （d1 ～ d5），po，21 d為一周期。同時給予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂保肝治療，化療前30 min給予格拉司瓊和地塞米松止吐，化療期間同時進行血壓監(jiān)測和心電監(jiān)護。

2.1 藥學監(jiān)護點1：評估化療方案

彌漫大B細胞淋巴瘤患者在CHOP方案化療基礎上聯(lián)合利妥昔單抗(R-CHOP方案)，可以明顯提高患者的治療有效率，并延長患者的生存期[2]。在HBsAg陽性以及HBsAg陰性而既往曾感染過HBV的患者中，接受含利妥昔單抗免疫化療后均可導致HBV的激活[3-4]，HBsAg陽性DLBCL患者應用R-CHOP方案化療后比CHOP方案化療HBV激活率更高。該例患者乙肝病毒DNA 9.81E6 IU·L-1，乙肝表面抗原＞250 IU·mL-1，ALT 60 IU·L-1，此次化療先不用利妥昔單抗，初始選用CHOP方案化療是合理的。

2.2 藥學監(jiān)護點2：預防HBV再激活的抗病毒藥的選擇

該患者化療方案有環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松等，且潑尼松的劑量較大。潑尼松和多柔比星與病毒再激活最為關(guān)聯(lián)，感染HBV的患者在使用CHOP方案化療時，其HBV再激活率會增加，預防性抗病毒治療可有效降低HBV激活風險。

根據(jù)2007年美國肝病學會《慢性乙型肝炎防治指南》[5]專家推薦意見，拉米夫定（LVD）、阿德福韋酯（ADV）及恩替卡韋(ETV)可用作腫瘤化療前預防性抗病毒治療。拉米夫定可預防化療所致乙肝病毒再激活[6]。但由于CHOP方案化療需要8個周期，至少6個月，且治療結(jié)束后仍需服用拉米夫定至少6 個月。而拉米夫定的2 年耐藥率為38%，隨著用藥時間延長,耐藥率增加[7]。

恩替卡韋具有很強的抗病毒活性，優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯。馮洪玲等[8]研究顯示，對于此類免疫受損后HBV再激活的特殊人群，ETV顯示出了抗病毒能力強，起效快，并能長期有效的抑制病毒復制及病毒反彈等優(yōu)越性，可能與ETV能夠抑制HBV聚合酶全部3 個作用環(huán)節(jié)，并對cccDNA有一定的抑制作用有關(guān)?？紤]到患者的乙肝病毒復制較高，而恩替卡韋的抗病毒活性高于ADV、LVD且起效快，選用恩替卡韋抗病毒是合理的。

2.3 藥學監(jiān)護點3：表柔比星的心臟毒性及其與環(huán)磷酰胺合用的不良反應

CHOP 方案中, 表柔比星具有潛在的心臟毒性，環(huán)磷酰胺與表柔比星合用時，心臟毒性增加。該患者心電圖示：竇性心動過緩，用藥期間同時監(jiān)測心電圖的變化。因強的松有水鈉潴留和排鉀的作用，密切觀察血鉀的變化，囑患者多食含鉀、鎂豐富的食物, 如橙汁、桔子、香蕉等。

2.4 藥學監(jiān)護點4：肝功能損害的監(jiān)測

對于有血清HBV指標陽性的NHL患者，接受化療前及化療中應密切監(jiān)測HBV DNA和肝功能,該患者用藥前ALT 60 IU·L-1，高于正常值, HBV-DNA 9.81 E6 IU·mL-1，復制較高。用藥期間應觀察患者的臨床癥狀和體征，并進行肝功能檢測和監(jiān)測血清HBVDNA 水平。如出現(xiàn)肝功能惡化的癥狀或體征，應暫停化療。該患者在用藥期間ALT降至正常值，乙肝病毒 DNA 9.45E5 IU·mL-1。

2.5 藥學監(jiān)護點5：CHOP方案致骨髓抑制的監(jiān)測

CHOP方案化療引起的骨髓抑制一般發(fā)生在7 ～ 14 d，可引起全血細胞的減少，但以白細胞和血小板減少為多見。化療前、后常規(guī)檢查血常規(guī),每周1 ～ 2次。該患者化療后白細胞降至2.8×109·L-1，必要時給予粒細胞集落刺激因子升白細胞至恢復正常。用藥期間密切觀察患者有無乏力、眩暈現(xiàn)象及皮膚黏膜有無出血點，避免服用非甾體類抗炎藥和含阿司匹林的藥物。

2.6 藥學監(jiān)護點6：對患者的用藥教育

告知患者恩替卡韋不宜與食物同服，應空腹或餐前、餐后至少2 h服用。恩替卡韋常見不良反應有：頭痛、眩暈、疲勞、惡心等，擅自停藥可能會出現(xiàn)肝炎病情急速加重的情況。服用期間若出現(xiàn)明顯不適癥狀或出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，應與醫(yī)生及時聯(lián)系，在醫(yī)生指導下改變治療方法。

CHOP方案引起惡心嘔吐是最常見的不良反應，化療前30 min應給予格拉司瓊，化療期間應選擇高蛋白、高熱量、高維生素及清淡易消化的溫軟食物，少食多餐。表柔比星、長春新堿均是強刺激性藥物，當出現(xiàn)靜脈炎時可以局部外涂多磺酸粘多糖，濕敷硫酸鎂等方法來治療。長春新堿可能引起周圍神經(jīng)病變，應注意觀察神經(jīng)毒性的癥狀，并囑患者注意四肢保暖。環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物丙烯醛可以引起出血性膀胱炎，為預防腎毒性，囑患者多飲水，每日攝入水量維持在5000 mL 以上， 使尿量維持在3000 mL 以上。

3 討論

長期以來，CHOP方案被認為是NHL患者的標準治療方案，總有效率為80% ～ 90%，完全緩解率為45% ～ 55%，5年生存率為30% ～ 40%[9]。HBsAg陽性患者在應用免疫抑制劑或化療期間或之后有24% ～ 53%發(fā)生不同程度的HBV再激活，病死率達4% ～ 41%[10]。恩替卡韋是目前抗HBV藥物中作用較強的核苷類似物，在體內(nèi)通過磷酸化形成有活性的三磷酸恩替卡韋。恩替卡韋具有變異率低的特點，在后續(xù)治療中更具優(yōu)勢。

該患者為彌漫性大B細胞淋巴瘤合并慢性乙型病毒性肝炎，入院后行CHOP方案化療，化療前給予恩替卡韋預防性抗病毒治療，化療期間給予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂保肝治療，用藥后ALT降至正常值，乙肝病毒DNA較前有所下降，患者在化療過程中無不良反應發(fā)生，順利完成本周期的化療。提示臨床對于合并慢性HBV感染的腫瘤患者，化療前進行預防性抗HBV治療是必要的。臨床藥師參與臨床用藥方案的評估，重點關(guān)注化療過程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應、抗病毒藥物的選擇，并加強對患者的用藥監(jiān)護和用藥教育，同時告知病人合理調(diào)整飲食，從而提高了患者的用藥依從性，降低藥物不良反應的發(fā)生率，保證了病人用藥的安全、有效、經(jīng)濟。