王 璐，紀(jì)立偉（1.北京市西山醫(yī)院藥劑科，北京 100144；.衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730）

1 臨床資料

患者，男性，59歲，發(fā)現(xiàn)血糖升高23年，血糖控制不佳4個(gè)月入院?；颊呒韧新阅I小球腎炎、腎性高血壓病史31年，血肌酐升高2年，近2年波動(dòng)于108～120 μmol·L-1。有對蠶絲、花粉和獸皮過敏史。23年前診斷為2型糖尿病后，開始口服格列喹酮片15 mg，每日三次，門診規(guī)律隨診。后將格列喹酮片每餐增加至30 mg，并加用阿卡波糖片50 mg，兩藥均為每日三次。監(jiān)測其空腹血糖7～8 mmol·L-1，餐后血糖9～10 mmol·L-1?；颊呙咳罩魇臣s為5～7兩，蔬菜1斤，不喜零食，運(yùn)動(dòng)不規(guī)律。2012年1月血糖控制不佳，查HbA1c 7.7%。2012年1月30日患者開始每晚睡前皮下注射地特胰島素注射液（諾和諾德制藥有限公司，批號不詳）10 U，并口服瑞格列奈片1 mg及阿卡波糖片100 mg，每日三次。2～3 d后，患者發(fā)現(xiàn)注射部位（以下腹部為主）出現(xiàn)高于皮膚表面直徑約2 cm的紅斑，并有明顯的癢感和熱感。于2012年2月13日在門診就醫(yī)，醫(yī)生將地特胰島素注射液更換為甘精胰島素注射液（賽諾菲-安萬特集團(tuán)，批號1F048A）。使用方法依然是睡前皮下注射10 U，2～3 d后，患者再次出現(xiàn)注射部位的過敏反應(yīng)，反應(yīng)癥狀同前，遂停用胰島素?；颊呖诜堤撬幬镅强刂撇患?，于2012年5月3日在我院門診查空腹血糖8.7 mmol·L-1，HbA1c 7.9%，血肌酐115 μmol·L-1。2012年5月11日入院，查體：BP 140/85 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），BMI 22.1 kg·m-2，HR 84次·min-1，肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫。肝功能正常。血肌酐：111 μmol·L-1，Ccr 57.6 mL·min-1，24 h尿蛋白0.17 g。血液抗體檢查：IgA 257 mg·dl-1，IgG 1320 mg·dl-1，IgM 58.4 mg·dl-1，補(bǔ)體C389 mg·dl-1，補(bǔ)體C418 mg·dl-1。因患者既往對甘精胰島素注射液、地特胰島素注射液過敏，入院后第三天嘗試予以生物合成人胰島素注射液（諾和靈R注射液） 10 U、6 U、8 U三餐前皮下注射。入院一周后，因空腹血糖偏高，加用精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈N注射液）6 U睡前皮下注射?；颊吒鼡Q胰島素品種后，沒有出現(xiàn)比之前更嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，僅在本次使用胰島素的第9天左右于右臂出現(xiàn)皮下硬結(jié)，無明顯瘙癢，另外在下腹部皮下注射胰島素的部位出現(xiàn)直徑1 cm左右的紅暈，有輕微癢感。

2 討論

Eapen等[1]認(rèn)為胰島素過敏的診斷依賴于胰島素注射與變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)癥狀、體征的時(shí)間相關(guān)性及胰島素特異性IgE抗體的存在，皮試或放射變應(yīng)原吸附抑制試驗(yàn)（RAST）陽性。但李乃適等[2]認(rèn)為上述檢查耗時(shí)較長，而糖尿病患者胰島素治療常常不宜中斷, 故實(shí)際工作中多從過敏的臨床表現(xiàn)及其與每次注射胰島素的對應(yīng)關(guān)系即可做出診斷。雖然本例患者是在院外使用胰島素時(shí)發(fā)現(xiàn)的皮膚過敏反應(yīng)，沒有進(jìn)行胰島素特異性IgE抗體的檢測，但從使用兩個(gè)不同品種胰島素的間隔時(shí)間和過敏反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間可以確定患者對以上兩種長效胰島素類似物均有過敏反應(yīng)。

地特胰島素是可溶性的、長效基礎(chǔ)胰島素類似物。它是在人胰島素B鏈第29位賴氨酸的ε位，以共價(jià)鍵連接了一個(gè)14碳的游離脂肪酸（肉豆蔻酸）側(cè)鏈，并去掉B鏈第30位上的蘇氨酸殘基。其作用平緩且持續(xù)時(shí)間長，其長效作用是通過在注射部位地特胰島素分子間強(qiáng)大的自身聚合以及通過脂肪酸側(cè)鏈與白蛋白相結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。甘精胰島素是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類似物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)是在人胰島素B鏈羧基末端增加了兩個(gè)精氨酸，同時(shí)也把A鏈羧基末端A21位置的天冬酰胺替換成甘氨酸，這使甘精胰島素在酸性溶液（pH值為4）中完全溶解。其在中性溶液中溶解度很低，因此皮下注射后，因酸性溶液被中和而形成微小沉淀可持續(xù)釋放甘精胰島素，其24 h胰島素水平與正常人自身分泌的基礎(chǔ)胰島素類似，可平穩(wěn)、持久地降糖[3]。與人胰島素類似，地特胰島素和甘精胰島素是通過促進(jìn)骨骼肌和脂肪等周圍組織攝取葡萄糖、抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生而降低血糖。

胰島素過敏反應(yīng)是胰島素治療中的并發(fā)癥之一，在早期只有動(dòng)物胰島素時(shí)其發(fā)生率可達(dá)10%～30%。隨著胰島素的純化及重組人胰島素、半合成人胰島素類似物的出現(xiàn)，目前胰島素過敏的發(fā)生率不到1%[4-5]。通過中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索1994年1月1日至2012年6月8日期間發(fā)表的文獻(xiàn)，未查到使用地特胰島素注射液后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的報(bào)道，僅查到1例重組甘精胰島素注射液致過敏反應(yīng)的報(bào)道[6]。通過PubMed檢索1950年1月1日至2012年6月8日期間發(fā)表的文獻(xiàn)，共查到2篇甘精胰島素注射液致過敏的報(bào)道[7-8]和7篇地特胰島素注射液致過敏的報(bào)道[9-15]，其中第一例是Darmon等[9]2005年報(bào)道的一名31歲的男性使用地特胰島素注射液后發(fā)生Ⅲ型過敏反應(yīng)。2007年，Sola-Gazagnes等[11]在柳葉刀雜志上報(bào)道了6例使用地特胰島素注射液致過敏的案例，其中有4例是IV型變態(tài)反應(yīng)，另外2例是I型變態(tài)反應(yīng)。

分析本患者發(fā)生胰島素過敏的原因可能有以下方面：①遺傳因素：胰島素過敏受基因調(diào)控，與HLA-DR4強(qiáng)相關(guān)，與HLA-DR2、HLA-DR3弱相關(guān)[16]，該患者有蠶絲、花粉和獸皮過敏史。因此，結(jié)合患者的過敏史，甘精胰島素和地特胰島素作為外源性物質(zhì)注入皮下，增加了其發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率。②胰島素結(jié)構(gòu)的改變：在一級結(jié)構(gòu)上，雖然胰島素類似物僅有個(gè)別氨基酸發(fā)生改變，但由此帶來的卻是胰島素空間結(jié)構(gòu)的變化。因此，與人胰島素相比，胰島素類似物的免疫原性和抗原性可能也發(fā)生了變化。③患者還有可能對胰島素類似物制備過程中的輔料如氯化鋅、苯酚、間甲酚等物質(zhì)有過敏反應(yīng)。研究證實(shí)，胰島素治療的患者中，大約有2%對胰島素制劑過敏，其中不足1/3是由于對胰島素分子本身過敏，其余是對胰島素中的一些添加劑、防腐劑過敏，包括：魚精蛋白、鋅、間甲酚等[5,17]。

本例患者在入院后更換注射諾和靈R注射液和諾和靈N注射液后，局部紅腫熱癢的過敏反應(yīng)明顯減輕，對入院后出現(xiàn)輕微的過敏反應(yīng)在可耐受的范圍之內(nèi)。因此，建議該患者繼續(xù)使用目前的胰島素治療方案，觀察3個(gè)月后，根據(jù)實(shí)際情況再做進(jìn)一步治療方案的調(diào)整。藥師在患者出院15 d后進(jìn)行隨訪，患者自訴出院后一直堅(jiān)持使用諾和靈R注射液和諾和靈N注射液，劑量沒有改變，紅腫熱癢等感覺比住院期間減輕，在下腹部仍偶爾出現(xiàn)皮膚紅斑。但與住院期間相比，在注射胰島素后紅疹更早出現(xiàn)，同時(shí)也更快消褪，一般在注射后1～2 h出現(xiàn)，10～20 h消褪，面積也更小?；颊吣壳叭詧?jiān)持使用上述治療方案。

[1] Eapen SS, Connor EL, Gern JE.Insulin desensitization with insulin lispro and an insulin pump in a 5-year-old child[J].Ann Allergy Asthma Immunol, 2000, 85(5):395 -397.

[2] 李乃適，伍學(xué)焱，覃舒文，等.胰島素制劑過敏的臨床特征與處理—附7例分析[J].中華糖尿病雜志，2005，13（5）：360-362.

[3] 程時(shí)武，陸菊明，潘長玉，等.重組甘精胰島素注射液的人體藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及生物等效性研究[J].中國糖尿病雜志，2010，18（5）：387-391.

[4] deShazo RD, Galloway JA.Insulin allergy[J].Ann Allergy Asthma Immunol, 1996, 76(3):217-218.

[5] Schernthanr G.Immunogenicity and allergenic potential of animal and human insulins[J].Diabetes Care, 1993, 16 (Suppl 3):155-165.

[6] 李應(yīng)婷，李洪福，卞海林.重組甘精胰島素注射液致過敏反應(yīng)1例[J].中國藥物警戒，2011，8（12）:768.

[7] Durand-Gonzalez KN, Guillausseau N, Pecquet C,et al.Glargine insulin is not an alternative in insulin allergy[J].Diabetes Care,2003, 26(7):2216.

[8] Madero MF, Sastre J, Carnés J,et al.IgG4-mediated allergic reaction to glargine insulin[J].Allergy, 2006, 61(8):1022-1023.

[9] Darmon P, Castera V, Koeppel MC,et al.Type Ⅲ allergy to insulin detemir[J].Diabetes Care, 2005, 28(12):2980.

[10] Blumer IR.Severe injection site reaction to insulin detemir[J].Diabetes Care, 2006, 29(4): 946.

[11] Sola-Gazagnes A, Pecquet C, M'Bemba J,et al.Type I and type IV allergy to the insulin analogue detemir[J].Lancet, 2007, 369(9562): 637-638.

[12] Ghosh S, McCann V, Bartle L,et al.Allergy to insulin detemir[J].Diabet Med, 2007, 24 (11):1307.

[13] Blumer I.Severe, delayed insulin detemir injection site reaction[J].Diabet Med, 2008, 25(8):1008.

[14] Pérez E, González R, Martínez J,et al.Detemir insulin-induced anaphylaxis[J].Ann Allergy Asthma Immunol, 2009, 102(2):174-175.

[15] Aujero MP, Brooks S, Li N,et al.Severe serum sickness-like type Ⅲ reaction to insulin detemir[J].J Am Acad Dermatol, 2011,64(6):e127-e128.

[16] Moriyama H, Nagata M, Fujihira K,et al.Treatment with human analog (GlyA21, ArgB31, ArgB32) insulin glargine (HOE901) resolves a generalized allergy to human insulin in type 1 diabetes[J].Diabetes Care, 2001, 24(2): 411-412.

[17] Matheu V, Perez E, Hernández M,et al.Insulin allergy and resistance succesfully treated by desensitization with Aspart insulin[J].Clin Mol Allergy, 2005, 3:16.