劉春平

1.廣東康美藥物研究院有限公司，廣東廣州 510006；2.康美藥業(yè)股份有限公司，廣東普寧 515300

片劑工藝創(chuàng)新及其產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的思考

劉春平1，2

1.廣東康美藥物研究院有限公司，廣東廣州 510006；2.康美藥業(yè)股份有限公司，廣東普寧 515300

隨著藥物制劑新技術(shù)、新設(shè)備、新輔料的發(fā)展以及現(xiàn)代醫(yī)療對(duì)片劑質(zhì)量要求的提高，不少企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始對(duì)片劑產(chǎn)品進(jìn)行工藝創(chuàng)新研究，以提高片劑產(chǎn)品質(zhì)量與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。然而，片劑工藝創(chuàng)新是一項(xiàng)復(fù)雜系統(tǒng)的工程，投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，往往難以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。因此，本文就我國(guó)片劑工藝創(chuàng)新現(xiàn)狀、重要性及影響因素進(jìn)行分析，并從政策法規(guī)、經(jīng)濟(jì)性、技術(shù)要求、知識(shí)管理等多方面為我國(guó)制藥企業(yè)片劑工藝創(chuàng)新及其產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用研究提供思路。

片劑；工藝創(chuàng)新；產(chǎn)業(yè)化；思考

片劑系指藥物與適宜輔料均勻混合后壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的劑型之一[1]。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，片劑已在臨床應(yīng)用上處于主導(dǎo)地位，因此，如何能夠設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出具有最佳療效的片劑一直是藥品制造業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)[2]。由于種種原因，部分片劑產(chǎn)品處方不合理、生產(chǎn)工藝落后，不僅導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量低下，且生產(chǎn)耗能高、勞動(dòng)強(qiáng)度大。為了適應(yīng)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）及現(xiàn)代醫(yī)療對(duì)片劑質(zhì)量的要求，非常有必要對(duì)這類品種進(jìn)行工藝創(chuàng)新。工藝創(chuàng)新是指在原有工藝技術(shù)基礎(chǔ)上的革新改進(jìn)，是以提高產(chǎn)品質(zhì)量、節(jié)約生產(chǎn)成本、降低勞動(dòng)強(qiáng)度、提高工藝適應(yīng)性、減少環(huán)境污染等為目的。片劑工藝創(chuàng)新是一項(xiàng)復(fù)雜系統(tǒng)的工程，原輔料、制備工藝、生產(chǎn)設(shè)備的改變，甚至是生產(chǎn)場(chǎng)地的變化都將影響產(chǎn)品的最終質(zhì)量。因此，本文就片劑工藝創(chuàng)新及其在產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用中的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討，為我國(guó)片劑生產(chǎn)企業(yè)工藝創(chuàng)新提供思路。

1 片劑制備工藝簡(jiǎn)介

根據(jù)壓片的工藝路線不同，Allen等[3]把壓片方法分為濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法及粉末直接壓片法三類；而崔福德[1]《藥劑學(xué)》把壓片方法分為兩大類（制粒壓片法及直接壓片法）或四小類（濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法、粉末直接壓片法及半干式顆粒壓片法）。

濕法制粒壓片法：是指將濕法制粒的顆粒經(jīng)干燥后壓片的方法。濕法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體黏合劑制備顆粒的方法。當(dāng)粉末非常松軟且細(xì)粉較多時(shí)，在進(jìn)行總混壓片前，必須先制粒，松軟是造成壓片時(shí)充填不足的主要原因，全球約70%的制粒工藝采用濕法制粒。

1.1 干法制粒壓片法

干法制粒壓片法是指將干法制粒的顆粒進(jìn)行壓片的方法。干法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。當(dāng)藥物的性質(zhì)和劑量（例如：流動(dòng)性）不能進(jìn)行直接壓片[4]或者是某些藥物遇濕、熱易降解而不能濕法制粒時(shí)[1]最適合采用干法制粒。應(yīng)用這種方法，藥物與稀釋劑必須有黏合性[4]，且應(yīng)注意由于高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低[1]等問(wèn)題。

1.2 粉末直接壓片法

粉末直接壓片法是指不經(jīng)過(guò)制粒過(guò)程直接把藥物和輔料的混合物進(jìn)行壓片的方法。粉末直接壓片法避開(kāi)了制粒過(guò)程，因而具有省時(shí)節(jié)能、工藝簡(jiǎn)便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定藥物等突出優(yōu)點(diǎn)。目前，各國(guó)的直接壓片品種不斷上升，有些國(guó)家高達(dá)60%以上。

1.3 半干式顆粒壓片法

半干式顆粒壓片法是指將藥物粉末和預(yù)先制好的輔料顆粒（空白顆粒）混合進(jìn)行壓片的方法。該法實(shí)際上是上述三種壓片法的綜合應(yīng)用，適合于對(duì)濕熱敏感不宜制粒，而且壓縮成形性差的藥物。

2 片劑工藝創(chuàng)新的重要性

2.1 是提升企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力的必要手段

工藝技術(shù)是生產(chǎn)裝備之外的，生產(chǎn)過(guò)程必需的，是企業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)和根本，是企業(yè)領(lǐng)先于他人的內(nèi)在的秘密技術(shù)，是企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力的核心[5]。先進(jìn)的工藝技術(shù)有助于提高生產(chǎn)效率與產(chǎn)品質(zhì)量并降低生產(chǎn)成本。所以，工藝創(chuàng)新是提高企業(yè)技術(shù)水平和產(chǎn)品創(chuàng)新能力的重要途徑，是提高企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力的必要手段。工藝創(chuàng)新過(guò)程往往比較復(fù)雜，模仿者在短時(shí)間內(nèi)難以企及，客觀上存在一個(gè)模仿的時(shí)滯效應(yīng)，對(duì)產(chǎn)品市場(chǎng)可提供比產(chǎn)品創(chuàng)新更長(zhǎng)期的保護(hù)。因此，工藝創(chuàng)新還可以延長(zhǎng)企業(yè)的領(lǐng)先時(shí)間。

2.2 是仿制藥一致性評(píng)價(jià)的迫切要求

目前，我國(guó)共持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)18.7萬(wàn)個(gè)，其中化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號(hào)12.1萬(wàn)個(gè)，絕大多數(shù)為仿制藥，并有部分產(chǎn)品與原研藥物相比質(zhì)量低下。仿制藥一致性評(píng)價(jià)是要求仿制藥達(dá)到與原研藥物的“一致性”：不僅化學(xué)等效，而且生物等效、治療等效?！秶?guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》[6]明確要求：對(duì)2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中納入國(guó)家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的仿制藥不予注冊(cè)，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按《藥品注冊(cè)管理辦法》要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對(duì)比研究，作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。

2.3 是企業(yè)不斷提高經(jīng)濟(jì)效益的客觀要求

市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)條件下，創(chuàng)新的源動(dòng)力是企業(yè)對(duì)利潤(rùn)持續(xù)增長(zhǎng)客觀追求。外部的機(jī)遇和條件是技術(shù)推動(dòng)、市場(chǎng)需求拉動(dòng)的，這使得企業(yè)只注重產(chǎn)品創(chuàng)新而忽視了工藝創(chuàng)新，這會(huì)帶來(lái)一系列的負(fù)面影響。首先是產(chǎn)品生命周期縮短，很多新產(chǎn)品上市后還沒(méi)有站穩(wěn)腳跟就因質(zhì)量、價(jià)格、性能等問(wèn)題被淘汰了。其次是產(chǎn)品質(zhì)量滑坡且生產(chǎn)成本高，使企業(yè)效益持續(xù)下滑，這也是最主要的負(fù)面影響。工藝技術(shù)水平不僅影響著產(chǎn)品質(zhì)量，而且影響著企業(yè)生產(chǎn)的物耗、能耗及效率，也就是說(shuō)企業(yè)的工藝技術(shù)水平?jīng)Q定著企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益的優(yōu)劣。因此，企業(yè)要持續(xù)不斷地提高經(jīng)濟(jì)效益，就必須不斷地開(kāi)展工藝創(chuàng)新。

2.4 是藥物制劑新技術(shù)發(fā)展的需要

隨著藥劑學(xué)的發(fā)展，一些新的制劑技術(shù)不斷涌現(xiàn)，并應(yīng)用于片劑的開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)。采用這些新技術(shù)制備的片劑，往往具有普通片劑不可比擬的優(yōu)點(diǎn)：如口腔速崩片（RDT）可在無(wú)水或少量水存在下于口腔中快速崩解或溶解，隨吞咽動(dòng)作進(jìn)入消化道[7-8]；創(chuàng)新性的矯味和掩味技術(shù)讓良藥不再苦口[8-9]；滲透泵控釋片直接利用滲透壓差為動(dòng)力，控制藥物勻速釋放，維持血藥濃度穩(wěn)定、減少藥物毒副作用，是迄今為止最理想的一種口服控釋制劑[10]；改善難溶性口服藥物溶解度技術(shù)不斷涌現(xiàn)[11]；在新型藥用輔料方面，“Avicel”、“Ludipress”、“Starlac”、“Cellactose”、“Microcelac”、“Prosolv”等可直接壓片新型輔料的應(yīng)用與推廣，使?jié)穹ㄖ屏浩夹g(shù)到直接壓片技術(shù)的改革得到快速發(fā)展[2]。雙層片、三層片、五層片及包芯片等片劑新形式的出現(xiàn)，豐富了片劑產(chǎn)品創(chuàng)新的空間。

3 影響片劑工藝創(chuàng)新及其產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的因素分析

3.1 嚴(yán)格的法規(guī)要求和漫長(zhǎng)的審批過(guò)程阻礙了企業(yè)工藝創(chuàng)新激情

按現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）“附件4藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求”規(guī)定，“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”及“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”應(yīng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。改變影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變。若處方工藝改變，應(yīng)進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，確保質(zhì)量的一致性，必要時(shí)應(yīng)該進(jìn)行體外釋放度及體內(nèi)生物利用度相關(guān)性研究。這些研究工作所需時(shí)間周期長(zhǎng)、費(fèi)用大、風(fēng)險(xiǎn)高，因此，阻礙了企業(yè)工藝創(chuàng)新的激情，企業(yè)不愿意對(duì)現(xiàn)有片劑品種工藝進(jìn)行改革或僅對(duì)產(chǎn)量大、回報(bào)高的品種進(jìn)行工藝創(chuàng)新。

3.2 工藝創(chuàng)新資金投入大、風(fēng)險(xiǎn)高

影響片劑產(chǎn)品質(zhì)量的因素十分復(fù)雜，每一道工序都可能影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，且片劑處方工藝是隨著小試→中試→小規(guī)模放大→規(guī)?；a(chǎn)逐步放大的過(guò)程，需經(jīng)過(guò)多次調(diào)整、優(yōu)化、驗(yàn)證、再調(diào)整方可確定。甚至在某些情況下，在完成有關(guān)臨床研究（如生物利用度試驗(yàn)）以及產(chǎn)業(yè)化后，處方工藝仍需要進(jìn)行必要的完善調(diào)整。如果這些調(diào)整可能影響藥品的質(zhì)量，還需重新進(jìn)行全面的質(zhì)量比對(duì)研究，必要時(shí)還需進(jìn)行臨床研究。所以，工藝創(chuàng)新難度非常大，且整個(gè)研究過(guò)程需要有經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，需要具備相應(yīng)的配套設(shè)備和先進(jìn)的分析儀器等。這些研究需要投入大量資金，且創(chuàng)新未必一定能成功，風(fēng)險(xiǎn)很高。

3.3 工藝開(kāi)發(fā)不充分或缺乏放大研究，往往導(dǎo)致產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用失敗

大多數(shù)企業(yè)由于研發(fā)水平低、費(fèi)用投入少、條件不完善，又急于出成果，往往對(duì)處方工藝研究不充分，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種因素的研究不深入，尤其是一些技術(shù)轉(zhuǎn)讓品種較少考慮到工藝放大及設(shè)備適用性等因素。由于種種原因，國(guó)內(nèi)大部分研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)早期申報(bào)的一些品種缺少產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)，有相當(dāng)一部分片劑產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)工藝存在缺陷，給中試和產(chǎn)業(yè)化帶來(lái)困難，甚至產(chǎn)業(yè)化失敗。因此，工藝開(kāi)發(fā)不充分和缺乏產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)是制劑工藝產(chǎn)業(yè)化失敗的主要原因。

4 片劑工藝創(chuàng)新及其產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的思考

4.1 應(yīng)引入設(shè)計(jì)空間概念

ICHQ8（R2）提出[12]：設(shè)計(jì)空間（design space）是指已確定的工藝參數(shù)范圍，并已論證在該范圍內(nèi)可以保證產(chǎn)品質(zhì)量，在文件所述的已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)，生產(chǎn)工藝的改進(jìn)不需要進(jìn)一步的藥政審批。因此，片劑工藝創(chuàng)新過(guò)程中需要綜合考慮原輔料物性、劑型特點(diǎn)、設(shè)備性能、工藝參數(shù)及質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各方面因素。根據(jù)情況可采用極端的參數(shù)條件進(jìn)行工藝挑戰(zhàn)試驗(yàn)，從中找出影響工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，并確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和配方屬性范圍，以提高處方工藝的適用性和耐用性。

4.2 以保證或提高產(chǎn)品質(zhì)量為前提

質(zhì)量是通過(guò)設(shè)計(jì)建立起來(lái)的，而不是通過(guò)對(duì)產(chǎn)品的檢測(cè)得來(lái)的，認(rèn)識(shí)這一點(diǎn)很重要[25]。因此，工藝創(chuàng)新過(guò)程應(yīng)引入質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念（quality by design，QbD），確定與療效密切相關(guān)的重要產(chǎn)品特性，理清哪些是關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品性能之間的關(guān)系。片劑工藝創(chuàng)新過(guò)程中同時(shí)應(yīng)進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，其研究重點(diǎn)應(yīng)放在原料理化性質(zhì)及生物學(xué)特性（如晶體、溶解性、粒徑、滲透性等）、雜質(zhì)譜分析、體外多介質(zhì)溶出對(duì)比分析等幾個(gè)方面，其質(zhì)量要求應(yīng)與原研藥物保持“一致性”，必要時(shí)需加強(qiáng)體外釋放度與體內(nèi)吸收度相關(guān)性的試驗(yàn)研究。

4.3 應(yīng)大力推廣粉末直接壓片法

粉末直接壓片法與其他片劑生產(chǎn)工藝相比，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，如工藝操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)成本低、工藝適應(yīng)性強(qiáng)等。但目前國(guó)內(nèi)片劑生產(chǎn)仍然是以濕法制粒工藝為主，粉末直接壓片工藝的使用率尚不足20%。鄒華[13]以批量100萬(wàn)片阿司匹林片為例，采用濕法制粒與全粉末直接壓片，分別對(duì)生產(chǎn)成本、能耗、人工及車間生產(chǎn)使用進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，采用濕法制粒壓片法總成本為32 500元，所需主要設(shè)備為萬(wàn)能粉碎機(jī)、濕法制粒機(jī)、沸騰干燥機(jī)、總混機(jī)、壓片機(jī)和鋁塑包裝機(jī)，使用車間面積為500 m2，生產(chǎn)周期為5 d；而采用粉末直接壓片法總成本為27 000元，所需主要設(shè)備為總混機(jī)、壓片機(jī)和鋁塑包裝機(jī)，使用車間面積為250m2，生產(chǎn)周期為3 d。由此可見(jiàn)采用粉末直接壓片工藝不僅降低了設(shè)備和運(yùn)作的成本，節(jié)約了時(shí)間和能源，同時(shí)減少了車間空間的使用。粉末直接壓片法替代濕法制粒壓片法是片劑制備新技術(shù)發(fā)展的必然趨勢(shì)，尤其是小規(guī)格片劑品種開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)首先考慮采用粉末直接壓片法。

4.4 注重制劑新技術(shù)的合理應(yīng)用

片劑工藝創(chuàng)新過(guò)程中應(yīng)注重片劑制備新技術(shù)、新設(shè)備及新輔料的應(yīng)用，以提高片劑工藝開(kāi)發(fā)及創(chuàng)新水平，提供高質(zhì)量的產(chǎn)品。例如：掩味技術(shù)的應(yīng)用，以改變產(chǎn)品口味，提高了患者，尤其是兒童患者用藥的順應(yīng)性[8-9]；緩控釋片劑的開(kāi)發(fā)，以減少服用次數(shù)[10]；口腔崩解片技術(shù)的應(yīng)用，以滿足特殊用藥人群的需要[7-8]；有機(jī)溶劑包衣改為水性包衣技術(shù)，以避免操作安全隱患和溶劑殘留等問(wèn)題[14]等。隨著GMP規(guī)范化管理及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施，簡(jiǎn)化工藝成了制劑生產(chǎn)關(guān)注的熱點(diǎn)之一[15]。因此，片劑工藝創(chuàng)新開(kāi)發(fā)時(shí)，應(yīng)盡可能選擇粉末直接壓片法，在設(shè)備方面應(yīng)選擇可快速裝拆的壓片機(jī)[16]，以縮短生產(chǎn)周期，減小勞動(dòng)強(qiáng)度。對(duì)于輔料的使用應(yīng)在保證產(chǎn)品質(zhì)量的情況下越少越好，包括輔料品種、型號(hào)及用量。

4.5 工藝創(chuàng)新應(yīng)以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化為目標(biāo)

企業(yè)只有將其創(chuàng)新成果實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用才能實(shí)現(xiàn)企業(yè)利潤(rùn)最大化。工藝創(chuàng)新過(guò)程中不同階段的共同目標(biāo)，是得到可重現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量與穩(wěn)定性。因此，小試階段應(yīng)對(duì)處方工藝作好充分全面的研究，并對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行極限挑戰(zhàn)試驗(yàn)，獲得合理可行的參數(shù)范圍。且中試和產(chǎn)業(yè)化研究是必不可少的重要環(huán)節(jié)，其生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)該逐步放大，并制訂嚴(yán)格可行的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。工藝創(chuàng)新過(guò)程中必須組建經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，逐步對(duì)產(chǎn)品規(guī)模進(jìn)行放大研究，并對(duì)工藝放大效應(yīng)做出評(píng)價(jià)，以完成從小試、中試、小規(guī)模生產(chǎn)到大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的順利過(guò)渡。

4.6 必須符合政策法規(guī)的要求

為指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展已上市化學(xué)藥品的變更研究，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2008年公布《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]242號(hào)文）。文中對(duì)工藝變更從技術(shù)角度提出了具體的要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)在片劑工藝創(chuàng)新的過(guò)程中，除作好深入細(xì)致的處方工藝研究、工藝驗(yàn)證及質(zhì)量評(píng)估外，還應(yīng)按《藥品注冊(cè)管理辦法》及上述指導(dǎo)原則中的有關(guān)要求，向各級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。對(duì)于會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量和性能的改變（如使用大量不同質(zhì)量或規(guī)格的輔料，或使用一些設(shè)備改變了基本的生產(chǎn)方法）應(yīng)得到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后才能執(zhí)行。工藝創(chuàng)新成果只有得到我國(guó)各級(jí)藥監(jiān)部門(mén)的批準(zhǔn)才是合法的，也只有這樣才能實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新成果向產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用轉(zhuǎn)移。

4.7 應(yīng)保持工藝創(chuàng)新的連續(xù)性

工藝創(chuàng)新是一項(xiàng)長(zhǎng)期連續(xù)性的工作，企業(yè)必須要有敏銳的眼光預(yù)測(cè)行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)，編制企業(yè)科技與質(zhì)量的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展規(guī)劃。企業(yè)在工藝創(chuàng)新過(guò)程中如果缺乏連續(xù)性和長(zhǎng)期規(guī)劃，將最終導(dǎo)致所采用的工藝技術(shù)與企業(yè)所處的變化多端的環(huán)境脫節(jié)，從而導(dǎo)致企業(yè)總效率降低及產(chǎn)品質(zhì)量滑坡。行業(yè)的不斷發(fā)展，制藥新技術(shù)、新設(shè)備及新輔料不斷進(jìn)步，GMP風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)的加強(qiáng)及醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的新需求在不斷變化，這些因素也必然要求制藥企業(yè)將與時(shí)俱進(jìn)，其產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)不斷提高，其制備工藝應(yīng)不斷創(chuàng)新與完善。

4.8 應(yīng)充分發(fā)揮核心員工在工藝創(chuàng)新中的作用

核心員工是指那些在企業(yè)中掌握核心業(yè)務(wù)、擁有專門(mén)技能、控制關(guān)鍵資源并且對(duì)企業(yè)發(fā)展會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的員工，毫無(wú)疑問(wèn)，核心員工是企業(yè)的中流砥柱。隱性知識(shí)長(zhǎng)期以來(lái)被定義為一種只可意會(huì)不可言傳的專業(yè)知識(shí)，是在長(zhǎng)期實(shí)踐中積累下來(lái)但難以表達(dá)并且更難以傳遞與共享的知識(shí)，包括個(gè)人的技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)、思維能力、價(jià)值觀、信仰等作用[17]。核心員工的隱性知識(shí)在企業(yè)中的價(jià)值不言而喻，對(duì)制造型企業(yè)在生產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)新、長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展方面具有突出的重要作用。由于核心員工是企業(yè)的稀缺資源，難以替代，企業(yè)進(jìn)行工藝創(chuàng)新的關(guān)鍵是要將核心員工的隱性知識(shí)在創(chuàng)新技術(shù)團(tuán)隊(duì)中傳遞和共享。因此，企業(yè)要倡導(dǎo)核心員工的自我奉獻(xiàn)精神，營(yíng)造核心員工受尊重的團(tuán)隊(duì)氛圍及加強(qiáng)各部門(mén)核心員工的交流學(xué)習(xí)，以充分發(fā)揮核心員工的核心作用。

4.9 強(qiáng)化企業(yè)知識(shí)資本的長(zhǎng)期積累

高效的知識(shí)管理一方面有利于企業(yè)將個(gè)人知識(shí)資本轉(zhuǎn)化為企業(yè)知識(shí)資本，促進(jìn)企業(yè)對(duì)知識(shí)資本的有效控制和利用，減少由于人才流動(dòng)帶來(lái)的知識(shí)資本損失；另一方面也利于將企業(yè)知識(shí)資本快速轉(zhuǎn)化為個(gè)人知識(shí)資本，加速員工個(gè)人技能的提升，以快速提高工作效率與工作質(zhì)量。片劑開(kāi)發(fā)企業(yè)可以采用情景化知識(shí)管理工具，根據(jù)企業(yè)自身情況及不同片劑特點(diǎn)，模擬主要工作情景，根據(jù)模擬的工作情景制定一系列相關(guān)的開(kāi)發(fā)工作流程和工作模板。片劑創(chuàng)新相關(guān)工作流程應(yīng)包含立項(xiàng)調(diào)研流程、處方工藝開(kāi)發(fā)流程、質(zhì)量研究流程、穩(wěn)定性研究流程及注冊(cè)申報(bào)流程等，片劑創(chuàng)新相關(guān)模板可以包括立項(xiàng)可行性報(bào)告、工藝驗(yàn)證、注冊(cè)工藝、設(shè)計(jì)方案及各階段試制總結(jié)格式化書(shū)寫(xiě)模板等。情景化知識(shí)管理有利于實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新知識(shí)的快速?gòu)?fù)制與推廣應(yīng)用，其最主要的目的是能使新員工也能以最短的時(shí)間做出最好的工作。

4.10 加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)

企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)部門(mén)，制訂相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度及激勵(lì)措施。在工藝創(chuàng)新過(guò)程中，將所產(chǎn)生的新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品應(yīng)及時(shí)申請(qǐng)專利保護(hù)，而對(duì)于解決技術(shù)瓶頸、疑難問(wèn)題的特殊方法則應(yīng)采取技術(shù)秘密的方式加以保護(hù)，形成排他占有權(quán)，延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期，提升企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。

5 結(jié)束語(yǔ)

工藝創(chuàng)新能力是企業(yè)持續(xù)發(fā)展的源動(dòng)力，是企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新的核心。片劑工藝創(chuàng)新直接目的是提高產(chǎn)品性能和質(zhì)量，降低產(chǎn)品成本，提升產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，增強(qiáng)企業(yè)可持續(xù)發(fā)展能力。

濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法、粉末直接壓片法及半干式顆粒壓片法是被廣泛用于制藥工業(yè)片劑生產(chǎn)的幾種方式，片劑生產(chǎn)最終采用何種方式，主要取決于原料本身的特性及臨床醫(yī)療對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的要求。片劑工藝創(chuàng)新還應(yīng)符合我國(guó)政策法規(guī)要求，最終以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用為目標(biāo)，只有產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的工藝創(chuàng)新才能帶來(lái)經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益雙豐收，最終促進(jìn)我國(guó)制藥工業(yè)和片劑產(chǎn)品的健康發(fā)展。

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Thoughts on tablet technology innovation and its industrialized app lication

LIU Chunping1，2
1.Guangdong Kangmei Pharmaceutical Research Institude co.，Ltd，Guangdong Province，Guangzhou 510006，China; 2.Kangmei Pharmaceutical co.，Ltd，Guangdong Province，Pu′ning 515300，China

With the development of new techniques，new equipments and new excipients of pharmaceutical preparation，and improvement of requirement ofmodernmedical treatment on tablet quality，some enterprises had started to do research on tablet technology innovation to improve product quality and market competitiveness.However，tablet technology innovation is a complicated and systematic engineering，with high research cost，long implementing period，and high risk，which is often hard to realize industrialized application.Therefore，the status，importance，and effect factors of tablet technology innovation in China were analyzed，and thoughts for the research on China′s tablet technological innovation aswell as its industrialized application were provided from the aspects of policies and regulations，economy，technical requirements，knowledgemanagement，etc in this paper.

Tablet;Technology innovation;Industrialization;Thoughts

R944.4

C

1673-7210（2012）11（c）-0162-04

劉春平（1978-），男，制藥工程師，經(jīng)濟(jì)師，主要從事藥物制劑開(kāi)發(fā)。

2012-07-17 本文編輯：李繼翔）