王永兵 何苗 程宏文

重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 404100

BRCA1、XRCC1基因多態(tài)性與乳腺癌易感性研究進(jìn)展

王永兵 何苗 程宏文▲

重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 404100

乳腺癌易感基因1（BRCA1）是最先被識(shí)別的具有遺傳傾向的乳腺癌易感基因。X射線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因1（XRCC1）是一重要的DNA損傷修復(fù)基因。BRCA1、XRCC1基因多態(tài)性，尤其是其編碼區(qū)的多態(tài)性改變，很可能在乳腺癌發(fā)病中起著重要作用。目前研究認(rèn)為BRCA1、XRCC1多態(tài)性對(duì)乳腺癌易感性的影響不一，本文在大量閱讀最新相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上集成此綜述。

BRCA1；XRCC1；基因；多態(tài)性；易感性

BRCA1是最先被識(shí)別的具有遺傳傾向的乳腺癌易感基因，其編碼的多功能蛋白在DNA損傷應(yīng)答、細(xì)胞周期調(diào)控以及癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[1]。有研究表明，超過(guò)80%的遺傳性乳腺癌和部分散發(fā)性乳腺癌的發(fā)病與BRCA1基因結(jié)構(gòu)和功能異常有關(guān)[2]。XRCC1是一重要的DNA損傷修復(fù)基因，在DNA堿基切除修復(fù)和單鏈斷裂修復(fù)中發(fā)揮重要作用[3]。BRCA1、XRCC1編碼區(qū)的多態(tài)性改變很可能在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用?，F(xiàn)對(duì)相關(guān)內(nèi)容綜述如下：

1 基因多態(tài)性

人群中個(gè)體基因核苷酸序列間的差異性稱為基因多態(tài)性?；蚨鄳B(tài)性主要包括DNA位點(diǎn)多態(tài)性與長(zhǎng)度多態(tài)性。等位基因在特定位點(diǎn)DNA序列間的差異稱作位點(diǎn)多態(tài)性，包括點(diǎn)突變（顛換和轉(zhuǎn)換）、單個(gè)堿基的缺失、置換和插入。人群中正常個(gè)體基因組DNA單堿基序列差異的分布頻率在1%以上稱為單核苷酸多態(tài)性（SNP）。SNP是人類(lèi)基因組計(jì)劃研究中一項(xiàng)新的遺傳標(biāo)記。造成基因多態(tài)性的原因主要是復(fù)等位基因與共顯性。

2 BRCA1基因

2.1 BRCA1結(jié)構(gòu)與功能

BRCA1是最先被識(shí)別的乳腺癌易感基因之一，共含24個(gè)外顯子，并編碼1 863個(gè)大分子多功能蛋白。體內(nèi)超過(guò)75%的BRCA1蛋白均與BARD1結(jié)合形成異二聚體，這種結(jié)合保證BRCA在體內(nèi)的穩(wěn)定存在[4]。BRCA1蛋白產(chǎn)物含多個(gè)重要功能區(qū)：氨基端的環(huán)指區(qū)、11外顯子1 280至1 524氨基酸之間的“SQ”叢等。正是使得這些功能區(qū)，使得BRCA1具有廣泛的生物功能，并在多種通路中發(fā)揮重要的腫瘤抑制作用，包括DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等[5-6]。

2.2 BRCA1基因多態(tài)性

BRCA1具有482個(gè)經(jīng)報(bào)導(dǎo)的基因多態(tài)性改變，具有人群頻率信息共308個(gè)，其中包括7個(gè)同義氨基酸和17個(gè)非同義氨基酸改變（NCBI，dbSNP，2007/3）。中國(guó)人群中rs799917位點(diǎn)與rs16942、rs16941、rsl060915、rs1799949和rs1799966位點(diǎn)處于完全連鎖不平衡（r2=l）。西歐猶太人中常見(jiàn)變異是5382insC和185delAG。亞群中變異的合并頻率約2.0%～2.5%，其中，變異頻率最高的是184delAG[7]。

2.3 BRCA1基因多態(tài)性與乳腺癌易感性的關(guān)系

目前BRCA1多態(tài)性與乳腺癌易感性的關(guān)系因國(guó)內(nèi)外研究人群、位點(diǎn)等選擇的不同而不盡一致。Duroeher等[8]對(duì)美國(guó)猶他地區(qū)乳腺癌/卵巢癌病例測(cè)序時(shí)發(fā)現(xiàn)病例組中rs799917位點(diǎn)稀有等位基因T的頻率明顯高于對(duì)照組（P=0.002）。英國(guó)Dunning等[9]在研究BRCA1多態(tài)性與乳腺癌易感性關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)rs799917、rs16941、rs16942和rsl799966多態(tài)性改變處于強(qiáng)連鎖不平衡，rs799917多態(tài)性與乳腺癌易感性存在關(guān)聯(lián)。Stewart等[10]對(duì)捷克人群進(jìn)行了類(lèi)似研究，研究共納入包括上述位點(diǎn)的6個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)與乳腺癌易感性間存在關(guān)聯(lián)。Yarden等[11]利用全基因重測(cè)序法探討B(tài)RCA1單倍型與乳腺癌易感性的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)haPlotyPeZ單倍型增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Freedman等[12]納入多個(gè)種族的研究結(jié)果顯示，BRCA1編碼區(qū)和非編碼區(qū)多態(tài)性改變均與乳腺癌易感性無(wú)關(guān)聯(lián)。

可見(jiàn)，BRCA1基因多態(tài)性普遍存在，并且極可能存在種屬特異性，rs799917可能與乳腺癌的易感性相關(guān)，BRCA1多態(tài)性改變可能影響其蛋白產(chǎn)物的腫瘤抑制功能，進(jìn)而與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，并影響癌癥的表型及預(yù)后。

3 XRCC1基因

3.1 XRCC1基因結(jié)構(gòu)和功能

XRCC1是一種參與DNA損傷修復(fù)的重要基因，定位于19q13.2～13.3，全長(zhǎng)約33 kb，包含17個(gè)外顯子，編碼633個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)[13]。XRCC1基因蛋白主要通過(guò)3個(gè)功能域參與修復(fù)的不同類(lèi)型和步驟，其N(xiāo)端功能域通過(guò)與DNA多聚酶β結(jié)合而影響活性[14]；其DNA多聚酶β催化1～6nt缺口的填補(bǔ)反應(yīng)和AP位點(diǎn)5'脫氧核糖核酸磷酸殘基的釋放而進(jìn)行堿基切除修復(fù)。另外兩個(gè)功能域均為BRCT域，由BRCT域蛋白質(zhì)組成的BRCT超家族共同參與DNA損傷修復(fù)和一些細(xì)胞周期調(diào)控[14]。XRCC1主要通過(guò)堿基切除修復(fù)及單鏈斷裂修復(fù)在DNA修復(fù)體系與其它細(xì)胞功能方面發(fā)揮廣泛而復(fù)雜的作用。

3.2 XRCC1基因多態(tài)性

目前研究發(fā)現(xiàn)XRCC1基因主要存在3個(gè)常見(jiàn)的多態(tài)性位點(diǎn)，它們分別是第10外顯子G28152A（Arg399Gln）、第9外顯子C27466A（Arg280His）及第6外顯子C26304T（Arg194Trp）。

3.3 XRCC1基因多態(tài)性與乳腺癌易感性的關(guān)系

關(guān)于XRCC1多態(tài)性與乳腺癌易感性關(guān)系的研究結(jié)果也不甚一致。有研究認(rèn)為Arg399Gln、Arg194Trp多態(tài)性與乳腺癌易感性相關(guān)[15]，但Zhang等[16]的研究則認(rèn)為Arg399Gln、Arg194Trp多態(tài)性與乳腺癌易感性并不相關(guān)。2009年一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)XRCC1 399Gln/Gln基因型增加了乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但Arg280His、Arg194Trp位點(diǎn)多態(tài)性與乳腺癌易感性的相關(guān)性并不明顯[17]。

目前對(duì)XRCC1 Arg399Gln、Arg194Trp位點(diǎn)的生物學(xué)功能尚未明了，但它們均位于XRCC1重要結(jié)構(gòu)域：BRCT結(jié)構(gòu)域和PARP結(jié)構(gòu)域，前者位于BRCT結(jié)構(gòu)域，后者位于PARP結(jié)構(gòu)域與DNA聚合酶-β結(jié)構(gòu)域之間。XRCC1利用兩個(gè)BRCT結(jié)構(gòu)域與PARP及DNA連接酶Ⅲ結(jié)合，并參與DNA單鏈斷裂修復(fù)[18]。所以，其多態(tài)性改變可能會(huì)影響XRCC1蛋白的正常功能，從而降低DNA修復(fù)能力，影響腫瘤的易感性和生物學(xué)行為。影響該項(xiàng)研究結(jié)果一致性的因素很多，如非隨機(jī)抽樣、未知的混雜因素等。另外，不同地區(qū)、不同種族間也可能存在一定的基因頻率差異。環(huán)境中不同致癌物或先后，或同時(shí)作用在腫瘤不同激發(fā)過(guò)程，這些都可能導(dǎo)致不同類(lèi)型的DNA損傷。當(dāng)然，基因-基因相互作用也在受到越來(lái)越多研究者的重視。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，BRCA1、XRCC1多態(tài)性可能單獨(dú)和/或聯(lián)合改變?nèi)橄侔┑陌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止，令人費(fèi)解的是，許多相同類(lèi)型的患者表現(xiàn)出不同的預(yù)后，相當(dāng)一部分分化好、分期早、經(jīng)正規(guī)治療的患者，仍較早出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此有必要尋找乳腺癌患者不同預(yù)后的分子生物學(xué)機(jī)制。大多數(shù)腫瘤均是復(fù)雜的多基因疾病，因此多基因、多位點(diǎn)的聯(lián)合分析可能更有利于揭示其遺傳病因。

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Research progress of the correlation between BRCA1,XRCC1 polymorphism and susceptibility to breast cancer

WANG Yongbing HE Miao CHENG Hongwen▲
Department of Oncology,the People's Hospital ofWanzhou District,Chongqing 404100,China

Breast cancer susceptibility genes 1(BRCA1)is the first identified breast cancer susceptibility genewith genetic predisposition.X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1(XRCC1)is an important DNA repair gene.BRCA1 and XRCC1 genes polymorphism,especially the polymorphism change of their coding region,probably play an important role in the onset of breast cancer.Current study show that the effect of BRCA1 and XRCC1 polymorphism on susceptibility to breast cancer are different,and this summary is based on a lot of latest relevant literatures.

Breast cancer susceptibility genes 1;X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1; Gene;Polymorphism;Susceptibility

R737.9

A

1673-7210（2012）11（c）-0030-02

▲通訊作者

2012-07-16 本文編輯：李繼翔）