李學(xué)林，張杏芬，劉瑞新

(1.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南鄭州450000;2.河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院2010級碩士研究生，河南鄭州450008)

藥物的口感是影響病人服藥順應(yīng)性的重要因素。在制藥工業(yè)中，掩味的目的在于防止、降低不良口味而提高病人服藥的順應(yīng)性［1］?，F(xiàn)代研究表明，甜、酸、咸、苦、鮮是人類5種基本的味覺［2］，其中苦味是最讓人難以接受的，然而大多數(shù)味覺不佳的活性藥物成分都是苦味的［3］。如何使這些具有活性的苦味成分在藥品中保存，且味道又能被患者所接受，就成了一個重要課題。目前，藥物掩味研究集中在口含片等固體制劑和某些液體制劑方面，而中藥湯劑的掩味研究相對薄弱。另外，口嘗評價技術(shù)作為藥物掩味方面的重要環(huán)節(jié)，其新興技術(shù)如味覺指紋分析技術(shù)的出現(xiàn)使得對掩味效果的評價量化和客觀化成為可能。

1 苦味的形成原理

苦味的形成原理是:分布于味蕾的味覺細(xì)胞頂部微絨毛上的苦味受體蛋白與溶解在唾液中的苦味質(zhì)結(jié)合后活化，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使味覺細(xì)胞膜去極化，繼而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞突觸后興奮，興奮性信號經(jīng)過一系列傳導(dǎo)到達(dá)大腦中央后回最下部的味覺中樞，最終經(jīng)過神經(jīng)中樞的整合產(chǎn)生苦味感知［4］。從苦味形成原理可將掩味技術(shù)分為兩大類:通過改變味蕾對苦味的敏感程度掩味和通過降低與味蕾接觸的藥量或藥物濃度掩味。

2 中藥湯劑苦味特點(diǎn)及掩味技術(shù)要求

中藥的不良?xì)馕逗妥涛斗彪s。《中國藥典》2010版一部收載的629種單味藥材或飲片中，其性狀項下的氣、味有近40種。就化學(xué)成分來說，中藥具有多樣性和復(fù)雜性［5］，中藥在炮制、配伍、制劑(煎煮)等過程中，各成分之間發(fā)生水解、聚合、氧化、還原等反應(yīng)產(chǎn)生新物質(zhì)。就苦味而言，中藥的苦味強(qiáng)烈而持久，且不同中藥致苦機(jī)理不同。

根據(jù)中藥湯劑的特點(diǎn)，其掩味需滿足以下要求［6］:①中藥的口嘗味改變而功能味不變。有人用NaCl作為抑苦劑，雖然從功能味的角度符合中醫(yī)以咸(屬水、歸腎經(jīng))克苦(屬火、歸心經(jīng))，但此改變了藥性歸經(jīng)，不宜提倡。②化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不能與藥物發(fā)生反應(yīng)，不能改變藥物療效，不能增加毒副作用。③理想的掩味技術(shù)應(yīng)僅對苦味有抑制作用而不影響其他的味覺，即對苦味有較高的專一性。④理想的掩味技術(shù)應(yīng)對不同的分子產(chǎn)生的苦味具有普遍適應(yīng)性，即對不同的苦味分子沒有過高的選擇性。⑤因中藥產(chǎn)生苦味的機(jī)理各不相同，中藥的苦味程度也不相同，因此掩味技術(shù)的抑苦原理應(yīng)多種多樣。⑥所用成本應(yīng)經(jīng)濟(jì)合理，符合實際生產(chǎn)需求。

3 中藥湯劑苦味掩味方法與技術(shù)

3.1 改變味蕾對苦味的敏感程度

通常的掩味3部曲為抑苦、增甜和加香。抑苦是通過各種苦味抑制劑［7］從根本上抑制苦味感覺的產(chǎn)生。增甜是指加入甜味劑等增加甜味、鮮味等，通過強(qiáng)化美味刺激而弱化惡味感受。加香是指加入芳香劑，通過強(qiáng)化嗅覺刺激而弱化不良味覺刺激。此3者中，抑苦是根本和關(guān)鍵，而增甜與加香是輔助和強(qiáng)化。中藥大多苦度較高，單靠加入甜味劑和芳香劑無法從根本上達(dá)到掩味的目的，反而可能使湯劑的味道更加五味雜陳;此外，味蕾對甜味和苦味的的感受區(qū)是不同的［3］。因此，研究安全、高效、普適、穩(wěn)定、廉價的苦味抑制劑及其掩味規(guī)律是關(guān)鍵［6］。

3.1.1 苦味抑制劑

這里的苦味抑制劑是一個相對廣義的概念，包含多種作用原理或途徑，如麻痹味蕾、提高苦味感受閾值、阻止苦味受體與苦味劑的結(jié)合、切斷信號傳導(dǎo)掩蓋苦味、競爭苦味受體等。①苦味阻滯劑?？辔蹲铚┦峭ㄟ^與藥物競爭苦味受體或阻斷向大腦發(fā)送苦味信號而達(dá)到掩味目的［8］。近年來，研究人員已經(jīng)開發(fā)了20余種掩蓋藥物不良味覺和具有全新作用機(jī)制的苦味阻滯劑，而天然苦味阻滯劑是我們的優(yōu)先選擇［8］，如:苯乙烯酸衍生物(如咖啡酸、阿魏酸)、AMP及其類似物、磷脂酸和蛋白－磷脂酸復(fù)合物等。其中“AMP使良藥不再苦口”［8］被選為2004年世界科技十大事件之一。另外，Nakamura等［9］考察了抑制奎寧苦味的多種物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)磷脂酸和丹寧酸在極低濃度(10 g/L磷脂酸和0.5 g/L丹寧酸)下便可抑制苦味，與高濃度蔗糖和阿斯巴甜的掩味效果相當(dāng)。②麻痹劑。使用具有局麻作用的掩味劑，暫時性麻痹味蕾上的味覺細(xì)胞，可提高苦味感受閾值，降低對苦味分子的感受性，從而達(dá)到掩蓋苦味的作用。如薄荷腦或薄荷油可以麻痹味覺細(xì)胞，達(dá)到掩蓋苦味的效果［10］。丁香油的香辣味道可輕微地麻痹味蕾，降低味蕾對藥物味道感受的靈敏度，尤其是鎮(zhèn)痛藥、祛痰藥、止咳藥和緩解充血藥［11］。③膠漿劑。膠液具有黏稠、緩和的性質(zhì)，能延緩藥物的釋放，控制藥物向味蕾的擴(kuò)散，從而干擾味蕾對藥物的感受，因而能矯味、降低藥物的刺激性。膠漿劑主要用于混懸液中，在實現(xiàn)掩味目的的同時，也可實現(xiàn)溶液的增稠和藥物的助懸，使藥物分散均勻。常用的膠漿劑有淀粉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、明膠、阿拉伯膠及西黃芪膠等。

3.1.2 甜味劑

甜味是人們最喜愛的味覺刺激之一。添加甜味劑，增加對甜味的感應(yīng)，混淆大腦味覺，能在一定程度上掩蓋藥物的苦味。甜味劑的添加不會改變中藥復(fù)方湯劑煎出液的有效成分，能夠有效保持中藥復(fù)方湯劑的療效，在使用上具有一定的可行性。糖漿劑型的廣泛使用就是很好的證明［12］。甜味劑包括天然、合成兩大類。天然甜味劑中蔗糖和單糖漿應(yīng)用最為廣泛。合成甜味劑有糖精鈉、阿斯巴甜等。阿斯巴甜的甜度是蔗糖的150～200倍，且可有效地降低熱量，對糖尿病、肥胖癥患者非常適用。糖類甜味劑的攝入會引起人體血糖濃度過高，且糖類甜味劑具有較高的熱卡，因而人們對服用含有糖類物質(zhì)有所顧忌。因此，非糖類、低熱卡甜味劑的開發(fā)已引起人們的日益重視。近年來，從熱帶雨林植物中提取出的6種甜味蛋白和1種矯味蛋白，不僅具備了傳統(tǒng)的甜味劑的諸多特點(diǎn)，并且具有無毒、甜度高、熱量低、不引起齲齒以及可供糖尿病人食用等優(yōu)點(diǎn)，因此有可能取代蔗糖成為一類新型甜味劑［13］。

3.1.3 芳香劑

嗅覺是影響味覺的重要因素。芳香劑通常具有揮發(fā)性，可改善制劑的氣味，混淆大腦以達(dá)到掩蓋苦味的目的。芳香劑包括薄荷、丁香、茴香、檸檬等天然揮發(fā)油，還包括蘋果香精、桂皮香精、香蕉香精等人工合成芳香劑，掩味效果較好［14］。

3.2 降低與味蕾接觸的藥量或藥物濃度

3.2.1 環(huán)糊精包合

將藥物與環(huán)糊精制成包合物也可達(dá)到掩味目的。藥物在體內(nèi)從環(huán)糊精中緩慢釋放出來，其生物利用度不受影響。環(huán)糊精包合可有效用于中藥有效成分的包合及中藥揮發(fā)油的矯嗅。王睿等［15］確定當(dāng)龍膽草提取物為5 g/L、HP－β－CD用量為200 g/L時包合效果較好，包合物對龍膽草液體制劑有很好的掩味效果，但是這種方法載藥量低，只適合于低劑量藥物，且對藥物分子結(jié)構(gòu)和大小有要求。

3.2.2 大孔型離子交換樹脂

離子交換樹脂為高分子聚合物，多含有可電離活化的基團(tuán)，因此可以與離子性藥物靠靜電作用相互吸附?？谇环置诘耐僖毫枯^少，離子濃度很低，口服給藥時樹脂顆粒在口腔中停留時間很短，藥物還未來得及分解吸附就已經(jīng)進(jìn)入胃中，因此可以通過減少藥物與味蕾的接觸來有效地掩蓋藥物的苦味［16］。鑒于大孔樹脂具有分子量大、幾乎不溶于水和不被人體消化吸收等優(yōu)點(diǎn)，西方國家藥政部門已正式批準(zhǔn)其可直接作為輔藥用于口服制劑中。20世紀(jì)末以來，國外新上市的液體藥劑中已有若干種產(chǎn)品使用hmferlite型大孔樹脂作為藥用矯味劑。為解決大孔樹脂在液體藥劑中的沉淀，可在液體藥劑配方中適量加入藥用增稠劑。

3.2.3 改變藥物結(jié)構(gòu)

將藥物制成無苦味的前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后通過代謝釋放活性成分，從而達(dá)到掩味的目的。在不影響藥效的前提下，將化合物制成鹽，改變藥物的溶解度、味道等物理性質(zhì)，也可起到掩味的作用。此外，也可采用降低藥物溶解度的方法，此方法適用于苦味強(qiáng)度依賴于溶解度的藥物，例如:苦味藥琥乙紅霉素－水合物，化學(xué)修飾為琥乙紅霉素琥珀酸乙酯，溶解度降低，這種結(jié)構(gòu)是無味的［17］。但是中藥苦味成分并不單一，這種方法可能成本太高。

3.3 多種掩味技術(shù)的聯(lián)合

添加矯味劑等簡單的掩味工藝對于苦味很強(qiáng)、水溶性好的藥物的掩味效果往往不理想，必須與其他掩味技術(shù)聯(lián)合使用才能更好改善口感。這是未來苦味掩味的發(fā)展趨勢。兩種或多種掩味技術(shù)聯(lián)合使用往往可以收到較好效果。甜味劑和芳香劑聯(lián)合使用，采取增甜和加香合用的方法，通?？梢赃_(dá)到更好的掩味效果。有研究［18］報道:將氯化鈣與蔗糖和枸櫞酸或氯化鈉混合可掩蓋氯化鈣的苦味。另有文獻(xiàn)報道［19］:蘋果酸常與人工合成的二肽甜味劑阿斯巴甜配合使用，作為軟飲料的風(fēng)味固定劑。

4 味覺評價技術(shù)的發(fā)展

隨著掩味技術(shù)的發(fā)展，與掩味息息相關(guān)的味覺、嗅覺評價方法發(fā)展迅猛。藥物味覺、嗅覺的評價方法包括體內(nèi)和體外兩類方法。前者包括人群試驗、動物電生理試驗等，后者通過采用釋放試驗、生化實驗和味覺傳感器等［20］評價。目前評價方法已呈現(xiàn)出從主觀到客觀，體內(nèi)到體外，定性到定量，傳統(tǒng)到現(xiàn)代化、自動化的發(fā)展趨勢。

體內(nèi)口感評價方法最常用的是經(jīng)典人群口感評價方法［21］(traditional human taste panel method，THTPM)。以苦味評價為例，它是以人品嘗味道來評價苦味。先將處方量主藥，加水稀釋成不同質(zhì)量濃度，按從濃到稀和從稀到濃的不同順序經(jīng)多人品嘗，確定苦味等級，再將經(jīng)過掩味后的試樣口嘗味道，從而判斷掩味效果。口嘗法雖有主觀性強(qiáng)、操作繁瑣費(fèi)時、重現(xiàn)性不佳等不足，但具有測試結(jié)果最直接和相對客觀的優(yōu)勢，同時也是儀器測試中有關(guān)數(shù)學(xué)模型所依賴的參比數(shù)據(jù)的必要的來源途徑。因此，在實際工作中，不斷探討并完善科學(xué)規(guī)范的口嘗評價方法體系，對于中藥乃至藥學(xué)掩味研究仍具有至關(guān)重要的作用［22］。

在體外方法中，基于味覺傳感器的技術(shù)方法已經(jīng)在有關(guān)領(lǐng)域得到運(yùn)用。以味覺評價為例，味覺指紋分析技術(shù)(gustation fingerprint analytical technique，GFAT)是近年來發(fā)展起來的基于味覺傳感器和化學(xué)信息學(xué)處理方法的味覺識別和檢測技術(shù)。其味覺傳感器是一種智能識別電子系統(tǒng)，通過模仿人體味覺機(jī)理而產(chǎn)生信號。它得到的不是被測樣品中某種或某幾種成分的定性與定量結(jié)果，而是樣品的整體信息，也稱作“指紋”數(shù)據(jù)［23－24］。GFAT 中使用的儀器稱電子舌(electronic tongue analyzer，E－tongue)，已引入到藥學(xué)中，用于掩味評價、處方研發(fā)等。如用甜味劑、醋酸鈉、氯化鈉、脫苦粉等對奎寧的掩味，可以用 E－tongue 進(jìn)行有效評價［25］。E－tongue的運(yùn)用大大減輕了人群口感試驗的壓力，實現(xiàn)了定性和定量的評價，但還存在一些如響應(yīng)過程受到檢測環(huán)境和檢測過程中溫度、濕度變化的影響等問題。因此，在實際評價中，可體內(nèi)外方法相結(jié)合，充分利用E－tongue和THTPM各自的優(yōu)勢。

5 應(yīng)用與展望

中藥湯劑的應(yīng)用在中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程中舉足輕重，尋找普遍適應(yīng)的能使中藥的苦度降為大家所接受的程度范圍內(nèi)的掩味劑顯得尤為重要。隨著一些低熱卡、高甜度、非糖類甜味劑、尤其是甜味蛋白的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和應(yīng)用，增甜類掩味劑將繼續(xù)在掩蓋藥物苦味、提高患者的順應(yīng)性方面發(fā)揮重要作用;而抑苦類掩味劑，因可選擇性直接作用于受體或神經(jīng)，起效速度快以及幾乎適用于所有經(jīng)口給藥的制劑而必將有巨大的發(fā)展空間。

［1］Douroumis，Dionysios.Practical approaches of taste masking technologies in oral solid forms［J］.Expert Opinion On Drug Delivery，2007，4(4):417 －426.

［2］Gupta H，Sharma A，Kumar S，et al.E－tongue:a tool for taste evaluation［J］.Recent Pat Drug Deliv Formul，2010，4(1):82－89.

［3］Li L，Naini V，Ahmed SU.Utilization of a modified specialcubic design and an electronic tongue for bitterness masking formulation optimization［J］.J Pharm Sci，2007，96(10):2723－2734.

［4］葉萍，程斌.苦味受體及其傳導(dǎo)機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué):口腔醫(yī)學(xué)分冊，2003，30(6):453－454.

［5］李忠林，李小川，宋文惠，等.中藥的特點(diǎn)及其藥學(xué)服務(wù)［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2007，14(1):105－106.

［6］劉瑞新，李學(xué)林，吳子丹，等.中藥湯劑掩味研究的必要性、現(xiàn)狀與對策［J］.中國藥房，2012，23(27):2497－2500.

［7］Ayenew Z，Puri V，Kumar L，et al.Trends in pharmaceutical taste masking technologies:a patent review［J］.Recent Pat Drug Deliv Formul，2009，3(1):26 －39.

［8］王偉江，鄭建仙.天然苦味抑制劑的研究與應(yīng)用［J］.中國調(diào)味品，2006，324(2):13 －16，53.

［9］Nakamura T，Tanigake A，Miyanaga Y，el al.The effect of various substances on the suppression of the bitterness of quinine－h(huán)uman gustatory sensation，binding，and taste sensor studies［J］.Chem Pharm Bull(Tokyo)，2002，50(12):1589－1593.

［10］胡淑娟，范玉玲，季宇彬.藥物苦味掩蔽方法概述［J］.上海醫(yī)藥，2006，27(12):541 －543.

［11］Sohi H，Sultana Y，Khar RK.Taste masking technologies in oral pharmaceuticals:recent developments an approaches［J］.Drug Dev Ind Pharm，2004，30(5):429 －448.

［12］仝小林，劉峰.“良藥不再苦口”的現(xiàn)狀及應(yīng)對策略［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27(8):1588－1590.

［13］Kong JQ，Zhao Q，Yang QW.Recent advances of sweet－tasting proteins and taste modifying protein［J］.Acta Bot Boreal－Occident Sin，2003，23(5):815 －821.

［14］胡連棟，賈慧卿.口服藥物掩味方法的研究進(jìn)展［J］.中國藥房，2007，18(7):552 －553.

［15］王睿，譚群友，柳珊，等.羥丙基－β－環(huán)糊精對龍膽草提取物的包合工藝及掩味作用研究［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，34(11):1549 －1551.

［16］Zhang XB，Hou XP.Recent advances of badness odour on medcine masking［J］.Chinahospital Pharm J，2003，23(1):43－45.

［17］張濤，張麗霞.口服制劑掩味方法的研究進(jìn)展［J］.河北化工，2007，30(11):20 －22.

［18］Lawless HT，Rapacki F，Home J，et a1.The taste of calcium chloride in mixtures with Nacl，sucrose and citric acid［J］.Food Quality Preference，2003(15):83 －89.

［19］劉建軍，姜魯燕，趙祥穎，等.L－蘋果酸的應(yīng)用及研究進(jìn)展［J］.中國食品添加劑，2003(3):53－55.

［20］唐慧敏，任麒，沈慧鳳.苦味評價方法的國內(nèi)外研究進(jìn)展［J］.中國新藥雜志，2009，18(2):127 －131.

［21］Li，L，V Naini，SU Ahmed.Utilization of a modified specialcubic design and an electronic tongue for bitterness masking formulation optimization［J］.J Pharm Sci，2007，96(10):2723－2734.

［22］李學(xué)林，吳子丹，劉瑞新，等.口嘗法評價中藥湯劑苦味的初步研究［J］.中國實驗方劑學(xué)，2011，17(23):11－13.

［23］Gupta H，A Sharma，S Kumar，et al.E－tongue:a tool for taste evaluation［J］.Recent Pat Drug Deliv Formul，2010，4(1):82－89.

［24］姜莎，陳芹芹，胡雪芳，等.電子舌在紅茶飲料區(qū)分辨識中的應(yīng)用［J］.農(nóng)業(yè)工程學(xué)報，2009，25(11):345 －349.

［25］Zheng JY，MP Keeney.Taste masking analysis in pharmaceutical formulation development using an electronic tongue［J］.Int J Pharm，2006，310(1/2):118 －124.