邢希旺，李永吉，馮宇飛，劉筱清，呂邵娃

(黑龍江中醫(yī)藥大學北藥基礎與應用研究省部共建教育部重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150040)

中藥注射劑作為中成藥的主要代表之一，是我國獨創(chuàng)的新劑型，具有生物利用度高、作用迅速等特點，已被臨床廣泛應用。據統(tǒng)計，目前中藥注射劑有120余種，占中藥制劑的比例不足3%，而中藥注射劑的不良反應卻占中藥不良反應的70%［1］，中藥注射劑致變態(tài)反應的現象屢有報道［2－4］，而且有不斷增加的趨勢。由此可見，中藥注射劑的安全性問題較為突出。由于中藥注射劑生產工藝普遍落后，加之中藥成分的復雜性，因此，中藥注射劑致敏性與生產工藝的選擇和控制密切相關。本文就中藥注射液生產工藝導致過敏性產生的共性問題作以闡述，以期為解決中藥注射液過敏反應問題提供參考。

1 前處理工藝

1．1 提取工藝

中藥注射劑的致敏性與其成分的復雜性密切相關。其原材料化學成分類型復雜，即使同類成分也具有結構的差異，這些化學成分卻又具有極其相似的溶解性能，在提取過程中，很難將其分開。例如刺五加中含有多種刺五加甙、異皮酊、丁香甙、金絲桃甙、刺五加多糖等多種活性成分［5］。而刺五加注射液為中藥針劑，其成分復雜，由于各廠家的制備工藝不同，使得刺五加注射液有效成分的提取和雜質除盡存在著較大的差異。一些無效成分以膠態(tài)的形式存在于藥液當中，例如色素、鞣質、多糖、蛋白質等，有些蛋白質等大分子物質很難去除，以抗原的形式存在于注射液中，從而在輸液時出現過敏反應［6］。魚腥草注射液是由鮮魚腥草應用水蒸氣蒸餾法，蒸餾2次而制成的中藥注射液，其蒸餾液中大概含有50多種成分［7］。部頒標準規(guī)定以甲基正壬酮的含量作為含量測定標準，但是只規(guī)定了含量的低限，沒有規(guī)定含量的高限［8］。在目前不同生產企業(yè)的產品質量之間差別很大。不同廠家不同批號的魚腥草注射液，其指標成分甲基正壬酮含量存在較大差異，其中不溶性微粒、pH值和溶液顏色的指標也不盡相同［8］。個別廠家的產品中，甲基正壬酮含

基金項目:黑龍江中醫(yī)藥大學省部共建重點實驗室開放基金資助(S201103)

作者簡介:邢希旺(1985－)，男，黑龍江中醫(yī)藥大學2005級中藥專業(yè)七年制學生，主要從事中藥注射劑安全性研究。

通訊作者:李永吉(1957－)，男，教授，博士研究生導師，主要從事經皮給藥、中藥注射劑及新藥開發(fā)研究。

收稿日期:2012－06－04

修回日期:2012－07－11

量很高。而甲基正壬酮含量過高是否會對患者造成傷害，目前尚未見報道。例如復方丹參注射液是由丹參和降香提取制成的中藥復方注射劑，成分更為復雜。張攀慈

［9］

等對來自11個廠家生產的不同批次產品進行考察，研究發(fā)現，不同廠家的產品，在主要成分丹參素和原兒茶醛含量上存在很大的差異。另外，史亦面

［10］

對由3個不同廠家生產的8批復方丹參注射液進行質量檢查，調查發(fā)現，不同廠家的復方丹參注射液不僅在主要成分的含量上存在差異，同一廠家不同批號的產品的主要成分含量差異也較大。由于其生產工藝簡單，難免混入一些雜質，從而導致不良反應的發(fā)生。經研究發(fā)現，注射液中殘留的蛋白和鞣酸是影響復方丹參注射液安全性的重要因素之一。檢查發(fā)現，不同廠家的復方丹參注射液個別有蛋白質殘留，而鞣酸的殘留存在則較為普遍

［10］

。由此可見，適宜的提取溶劑和提取方法直接影響中藥注射劑的組成，制定統(tǒng)一完善的提取工藝對降低中藥注射劑致敏性至關重要。

1．2 精制工藝

中藥注射液的精制工藝主要是為了去除鞣質、多糖、蛋白質等成分，以減少其致敏性，然而現存的精制工藝還很難達到理想狀態(tài)。目前，中藥注射劑的主要的除雜方法有水提醇沉法、石硫法、活性炭吸附法，超濾膜濾過法。

1．2．1 水提醇沉法

水提醇沉法(水醇法)系指在中藥水提濃縮液中，加入乙醇使達不同含醇量，某些藥物成分在醇溶液中溶解度降低析出沉淀，固液分離后使水提液得以精制的方法。五十年代后期，中藥的提取工藝就有水提醇沉法的記載。時至今日，已有相當比例的中藥藥劑制備采用了水提醇沉工藝，有的單位甚至把水提醇沉視為中藥提取工藝的“既定通則”。研究發(fā)現，在98種中藥注射劑的制法中，單純選用“水煎醇沉法”制備工藝的有35種，占總數的35．71%，采用綜合制備方法的21種中藥注射劑中，全部應用了“水煎醇沉法”，共計56種中藥注射劑運用了“水煎醇沉法”，使用率高達57．14%［11］。然而采用水提醇沉法時，中藥注射劑中一些成分(如蛋白、某些多糖)未被完全除去，從而造成過敏源殘留，引發(fā)不良反應。

1．2．2 石硫法

石硫法是一種通過運用石灰乳和硫酸來調節(jié)溶液的pH值來除去雜質的一種方法，在中藥注射液的制備過程中廣泛應用。石硫法采用通過調節(jié)溶液的酸堿性來去除溶液中的雜質，然而酸堿可能對中藥的有效成分造成破壞，從而造成中藥注射液中有效成分的含量不確定。例如金銀花為忍冬科植物忍冬的干燥花蕾，綠原酸和異綠原酸是金銀花的抗菌有效成分。銀黃注射液、雙黃連注射液等多種中藥復方注射劑均含有金銀花。在中藥注射液制備時，金銀花的提取工藝常為石硫法，即在金銀花水煎液中加入石灰乳使綠原酸類成分沉淀，然后加稀酸分解得到提取物。然而在堿性條件下綠原酸會發(fā)生水解，故導致得率不穩(wěn)定，總提出物得率低，且綠原酸的含量也不高［12］。因此石硫法在中藥注射劑的生產過程中的應用存在一定的弊端，造成有效成分的破壞可能與中藥注射劑的致敏性相關。

1．2．3 活性炭吸附法

目前注射劑生產中去除熱原常采用活性炭吸附的方法，通常情況下，憑借經驗決定活性炭的加入量，一般為藥液體積的0．01% ～0．50%，然而由于環(huán)境等因素的改變，可能導致的注射劑突發(fā)污染的情況，難以確保活性炭除熱原后注射劑中熱原含量保持在安全范圍之內，目前未見報道中藥注射劑生產工藝中的活性炭濃度與熱原去除率之間的關系。另外，活性炭吸附可造成有效成分明顯減少。

1．2．4 超濾法

超濾法是在對水施加一定的壓力后，高分子物質膠體物質就由膜所阻止，而水和低分子物質透過濾膜的過程，在中藥注射液的制備過程中作為一種新型的除雜技術被廣泛的應用。通過對超濾膜的選擇來截留不同分子量的分子。然而中藥注射劑中存在的高分子有效成分可能被超濾膜截留而影響中藥注射劑的質量。例如龍林在超濾法除熱原對川參通注射液質量的影響［13］中表明，川參通注射液制備的過程中，超濾前后其有效成分的含量存在較大的差異，從而造成注射液的有效成分的含量的不確定。因此，超濾技術在中藥注射劑的生產過程中使用要慎重。

1．3 輔料的添加

中藥注射劑大多經靜脈直接進入血液循環(huán)系統(tǒng)，其中輔料的種類、濃度以及生產廠家的不當可能引起溶血等不良反應，安全性存在潛在隱患。注射劑給藥途徑的特殊性，對輔料的質量要求比口服、外用制劑更為嚴格。如吐溫80是中藥注射劑中常見的一種添加劑。魚腥草注射液和復方丹參注射液中吐溫80的含量高達0．5%［10］。研究表明，吐溫80 的含量在 0．1%或以下時，家兔靜脈注射及體外實驗未見溶血發(fā)生，但當含量達到0．25%時，體外實驗開始出現溶血，靜脈注射5天后體內出現溶血現象。并且吐溫80具有一定的毒性，其半數致死量為5．8g/kg［11］。因此，中藥注射劑中的吐溫80的安全濃度需要經過實驗研究來確定。由于葛根素是一種難溶于水的成分，在葛根素注射液生產中常常添加助溶劑丙二醇。然而研究發(fā)現，丙二醇濃度過高也會對人體造成損害。王兆安在葛根素注射液不良反應中指出(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院2002年全國醫(yī)院藥學學術研討會)，葛根素注射液的過敏可能由于其中輔料丙二醇的存在造成的。在《藥用輔料應用技術》［14］一書中也指出，“丙二醇有過敏、溶血、中性白細胞升高等副作用。”因此，中藥注射劑中輔料的添加濃度應嚴格制訂質量標準，并出廠前進行安全性檢驗。

2 成型工藝

2．1 注射用溶劑的制備

對于注射劑而言，溶劑是必不可少的媒介，純化水、注射用水的輸送和儲存條件對中藥注射液致敏性至關重要。為確保注射用水的質量，生產中注射用水系統(tǒng)運行一段時間后，需要對其輸送管道、儲備罐等設施進行消毒和清洗。特別是微生物容易聚集繁殖的純化水系統(tǒng)(包括活性炭過濾系統(tǒng)和機械過濾系統(tǒng))，必須定期進行消毒處理。按照GMP質量標準規(guī)定，中藥注射劑使用的注射用水的儲存，可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)和4℃以下存放。

2．2 滅菌工藝

中藥注射劑生產車間潔凈度的控制，應重點放在與藥物直接接觸的開口部位，而不是追求整個車間的高標準。柏學東等人在大容量注射劑生產中的不溶性微粒來源及控制措施中，提到提高生產環(huán)境空氣潔凈度的措施包括以下幾種:第一是空氣過濾，由于細菌都依附在懸浮粒子上，因此從室外引入室內的全部空氣應利用過濾器有效地控制潔凈度，微粒被過濾的同時，細菌也能濾掉;第二是采用氣流排污，在室內制造特定形式和強度的氣流，把生產中產生的污染物利用潔凈空氣排除出去;第三是空氣靜壓差，通過提高生產車間的空氣靜壓差防止外界污染空氣從各種漏隙進入室內;第四是采取綜合潔凈措施，在工藝、設備、裝飾和管道上采取相應辦法;第五是控制灌裝區(qū)的人員數量，盡量減少人員的流動;第六是健全檢測手段、完善管理制度。

生產中使用的容器滅菌不合格，會直接污染藥液，造成微生物的滋生。因此，使用前要進行嚴格處理，合格后才能投入使用;使用結束后要及時進行清潔，以防止微生物滋生。一般情況下，用酸或堿溶液沖洗浸泡能達到很好的滅菌效果。滅菌前產品的污染水平及其耐熱性是滅菌的決定性因素。因此，生產過程中應將防止耐熱菌污染放在首位，而不是依賴最終滅菌去消除，從而提高中藥注射劑的安全性。

3 包裝和儲存

目前市場上銷售的藥品的外包裝上對藥物的儲存環(huán)境、具體溫度、注意事項和藥品開封后的使用期限與注意事項標注很少，甚至沒有，然而藥品的儲存條件對于藥品的安全性很重要，所以，藥品生產廠家需加強對藥品的包裝儲存，提高藥品的安全性，避免過敏反應。

4 結語

綜上所述，中藥注射劑作為一種新型高效的新劑型走上臨床，其致敏性與中藥注射劑生產工藝息息相關。無論是前處理工藝的提取、精制和輔料添加，還是從成型工藝的配制、滅菌和包裝儲存，每個環(huán)節(jié)都與中藥注射劑的安全性息息相關，生產工藝水平的提高，是提高中藥注射劑安全性和穩(wěn)定性的重要保障。要準確清晰地了解中藥注射劑的有效成分的特性(如溶解性、化學穩(wěn)定性和生物穩(wěn)定性)，根據成分的理化特性科學地設計工藝流程，提高制劑工藝水平，采用高新技術對有效成分進行提取精制，從而減少生產過程中雜質的混入和無效成分的形成，達到相關的質量標準要求，最大限度的減少中藥注射劑致敏的可能性，從而為臨床提供安全、有效、高效的中藥注射劑［15］。

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