程龍

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心中藥民族藥臨床部，北京 100038）

冠心病心絞痛口服給藥臨床研究申請(qǐng)存在問(wèn)題分析及建議

程龍

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心中藥民族藥臨床部，北京 100038）

統(tǒng)計(jì)近年來(lái)以冠心病心絞痛為主要適應(yīng)證、申請(qǐng)臨床研究的口服給藥途徑的中藥新藥申報(bào)情況，總結(jié)其類(lèi)別分布、特點(diǎn)以及存在問(wèn)題，結(jié)合該適應(yīng)證臨床研究指導(dǎo)原則的基本要求，提出建議，供臨床研究人員與藥物研發(fā)者參考。

中藥；天然藥物；冠心病心絞痛；臨床研究

冠心病心絞痛一直是心血管系統(tǒng)中藥新藥的主要適應(yīng)證。在參與撰寫(xiě)《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導(dǎo)原則》的過(guò)程中，本文統(tǒng)計(jì)了近年來(lái)以冠心病心絞痛為主要適應(yīng)證的中藥新藥臨床申請(qǐng)情況，總結(jié)了其類(lèi)別分布、特點(diǎn)以及存在問(wèn)題，并結(jié)合指導(dǎo)原則撰寫(xiě)過(guò)程中不斷深化的認(rèn)識(shí)提出建議，供該類(lèi)適應(yīng)證的藥物研發(fā)者參考。

1 品種情況

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)，申報(bào)一類(lèi)有效成分制劑帶原料品種1個(gè)，四類(lèi)新的藥用部位制劑帶原料1個(gè)，五類(lèi)有效部位制劑帶原料24個(gè)，但并不包括復(fù)方制劑每個(gè)藥味均達(dá)有效部位按注冊(cè)分類(lèi)五申報(bào)的7個(gè)品種，中藥六類(lèi)復(fù)方制劑35個(gè)。劑型包括片劑、膠囊、滴丸、口崩片、控釋片、緩釋片等。六類(lèi)復(fù)方制劑的劑型以膠囊和片劑占絕大多數(shù)，有效部位制劑有一些研發(fā)新的劑型的品種，如緩控釋片、口崩片和滴丸。

2 適應(yīng)證情況

68個(gè)品種的適應(yīng)證均以冠心病為主，個(gè)別品種申報(bào)糖尿病性心臟病、同時(shí)申報(bào)腦梗死、或者冠心病合并心衰、合并高脂血癥等。中醫(yī)證候選擇80%集中在心血瘀阻證、氣虛血瘀證，僅個(gè)別品種用于氣滯血瘀證、陽(yáng)虛證、陰虛證、痰濁瘀血證。但從患者的臨床表現(xiàn)來(lái)看，心血瘀阻和氣虛血瘀證以外的其他證候并不少見(jiàn)，但藥品申報(bào)適應(yīng)證候集中現(xiàn)象卻非常嚴(yán)重，原因可能是多樣的。在此提出這個(gè)問(wèn)題，望立項(xiàng)研究時(shí)予以關(guān)注。

3 存在問(wèn)題

3.1 命名

制劑的命名多有 “心”、“欣”、“康”、“寧”、“靈”、“安”、“樂(lè)”、“活”、“舒”、“健”的字樣，多暗示療效。建議命名結(jié)合處方功能以及處方主要藥味擬定，若為有效部位制劑，建議結(jié)合藥學(xué)有效部位命名。

3.2 立題依據(jù)

經(jīng)過(guò)梳理發(fā)現(xiàn)，目前中藥該適應(yīng)證的新藥研發(fā)在立題方面仍存在問(wèn)題，表現(xiàn)在：

3.2.1 與臨床實(shí)際脫離多數(shù)品種并非以有效性和安全性的臨床需求作為研發(fā)的首要要求，通常將工藝可行，質(zhì)量可控作為立題的主要依據(jù)。這種情況在有效部位制劑尤為突出。但質(zhì)量可控作為藥品的基本要求，不能體現(xiàn)藥品的臨床優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，并不能成為立題主要依據(jù)。充足的立題依據(jù)在于緊密的結(jié)合臨床實(shí)際，發(fā)現(xiàn)臨床過(guò)程中存在的主要問(wèn)題。中藥復(fù)方制劑多來(lái)源于臨床，目的明確，依據(jù)相對(duì)充分。

3.2.2 適應(yīng)證的選擇缺乏依據(jù)冠心病心絞痛的研究較為成熟，中醫(yī)活血化瘀是其中的一個(gè)主要的治法。多數(shù)品種，僅牽強(qiáng)地引用一些文獻(xiàn)說(shuō)明申報(bào)品種存在一些活血化瘀的作用，就認(rèn)為可以用于治療冠心病心絞痛。這些問(wèn)題在有效部位制劑申報(bào)品種中尤為突出。從研發(fā)的過(guò)程來(lái)看，多數(shù)有效部位的研發(fā)是從常見(jiàn)或不常見(jiàn)的一些活血化瘀中藥（甚至補(bǔ)益中藥）提取一些物質(zhì)，通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，即作為中藥的有效部位制劑申報(bào)。其實(shí)這種有效部位制劑的中醫(yī)理論支持力度不夠，提取的有效部位功能主治與原生藥的功能主治可能一致，也可能相差較大，根據(jù)原藥材功效或相關(guān)的藥理文獻(xiàn)簡(jiǎn)單推理或推斷其功效，必定影響其臨床的有效性驗(yàn)證，增大臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.3 臨床定位不清，不了解臨床試驗(yàn)實(shí)際難度

有一些品種，擬定的適應(yīng)證為用于預(yù)防和治療冠心病。預(yù)防用藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同于目前干預(yù)性的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，其病例數(shù)要求和臨床試驗(yàn)難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于干預(yù)性的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。臨床定位不清還表現(xiàn)在不清楚藥品的治療特點(diǎn)，是用于急性心絞痛的緩解還是降低心絞痛發(fā)作頻率、緩解心絞痛，不同的定位臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是不同的。目前研究者提供的均為沒(méi)有差異的臨床試驗(yàn)方案。

3.2.4 重復(fù)申報(bào)品種較多研發(fā)新藥若從市場(chǎng)的角度來(lái)看，立題應(yīng)充分，具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。梳理冠心病適應(yīng)證的品種，重復(fù)申報(bào)的品種較多，用藥集中，治法相同，適應(yīng)證相似。僅與復(fù)方丹參片相似組方與適應(yīng)證的品種就達(dá)5種；有效部位制劑多集中在一些常見(jiàn)的活血化瘀藥。申報(bào)的品種缺乏特點(diǎn)和個(gè)性，納入人群和療效特點(diǎn)亦不突出。

3.2.5 多個(gè)有效部位組成的復(fù)方制劑組方缺乏試驗(yàn)依據(jù)68個(gè)申報(bào)臨床的品種中，有7個(gè)品種的處方中每個(gè)組分均達(dá)有效部位，屬于有效部位組成的復(fù)方，若根據(jù)現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》應(yīng)屬于六類(lèi)復(fù)方制劑，但由于單味藥物均達(dá)到了有效部位，中醫(yī)理論的支持力度相對(duì)減少，應(yīng)該提供拆方的試驗(yàn)依據(jù)，證明組方配伍配比的合理性。這類(lèi)品種常見(jiàn)的問(wèn)題是組方配伍配比缺乏依據(jù)。

3.3 臨床研究計(jì)劃與研究方案常見(jiàn)問(wèn)題

申報(bào)臨床研究的臨床研究計(jì)劃通常不為重視，期待批準(zhǔn)臨床后由臨床研究基地進(jìn)一步完善。目前常見(jiàn)的臨床試驗(yàn)方案多沒(méi)有明確臨床試驗(yàn)?zāi)康?，西醫(yī)診斷缺乏分型、分度和分級(jí)，未對(duì)臨床納入病例進(jìn)行描述，試驗(yàn)方法描述不清，對(duì)照選擇不合理，療效評(píng)價(jià)未根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定，療程多為4周。安全性指標(biāo)僅為試驗(yàn)前后血、尿、便常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查，以及不良事件觀察。盡管申報(bào)臨床研究時(shí)的試驗(yàn)計(jì)劃和方案為初稿，但是在藥品審評(píng)過(guò)程中，對(duì)審評(píng)人員了解試驗(yàn)?zāi)康暮吞攸c(diǎn)，了解藥物的預(yù)期作用，評(píng)估臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和可行性是非常重要的信息來(lái)源。

梳理目前的問(wèn)題后，認(rèn)為有必要就臨床試驗(yàn)方案中一些關(guān)注點(diǎn)結(jié)合2011年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導(dǎo)原則》[1]作一簡(jiǎn)要說(shuō)明，以期研究者重視。

3.3.1 說(shuō)明臨床試驗(yàn)?zāi)康?，結(jié)合藥品的特點(diǎn)選擇試驗(yàn)藥品的臨床定位。例如：是用于緩解急性心絞痛發(fā)作，還是減少穩(wěn)定性勞力性心絞痛發(fā)作頻率、減緩癥狀發(fā)生。不同的試驗(yàn)?zāi)康?，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，納入人群、觀察時(shí)點(diǎn)、療程、對(duì)照和療效判定標(biāo)準(zhǔn)均不相同。按照中藥申報(bào)，在立題依據(jù)方面還應(yīng)提供充分的可用中醫(yī)理論指導(dǎo)的依據(jù)，尚應(yīng)按照病證結(jié)合的模式進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

3.3.2 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模瑢?duì)擬選用的試驗(yàn)人群進(jìn)行詳細(xì)描述。例如：疾病的輕重、分型、分類(lèi)和分度等均應(yīng)有所限定，或者分層設(shè)計(jì)。不穩(wěn)定性心絞痛與穩(wěn)定性心絞痛的作用機(jī)理完全不同，治療方案、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均不相同，必須分開(kāi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。療程也應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定。

3.3.3 療效指標(biāo)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康拇_定。例如：對(duì)于急性心絞痛發(fā)作，癥狀的改善即為主要療效標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于慢性穩(wěn)定性勞力性心絞痛，鑒于老年心絞痛癥狀的不典型性和主觀性，以及活動(dòng)影響的復(fù)雜性，應(yīng)增加運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)這一客觀性指標(biāo)。

3.3.4 冠心病心絞痛在臨床上是一個(gè)復(fù)雜而較重的疾病，雖然表面癥狀似不典型，但存在著急性心肌梗死、猝死的可能。必須做好知情同意工作。安全性指標(biāo)應(yīng)結(jié)合處方特點(diǎn)和藥理毒理實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性提示結(jié)果設(shè)定。必要時(shí)增加訪視次數(shù)。以急性心絞痛發(fā)作和不穩(wěn)定性心絞痛為適應(yīng)證的研究，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)擬研究藥物的作用強(qiáng)度和臨床試驗(yàn)的難度，臨床試驗(yàn)中注意對(duì)患者保護(hù)措施的到位，確保受試者安全。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導(dǎo)原則[S].2011-07-20.

The Analysis and Suggestions of IND for Oral Administration of TCM for Angina Pectoris

Cheng Long（Clinical Department of Chinese and Folk Medicines of the Center for Drug Evaluation，the State Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）

This paper made a review on the traditional Chinese drug application for IND in recent years for the treatment of angina pectoris by oral administration.It analyzed the categories and features of this indication and problems existing in the application for IND.In accordance with the basic principles of the guidance for clinical study on this indication，suggestions were put forward and reference was provided for clinical investigators and pharmaceutical researchers.

Traditional Chinese Medicine；Natural Medicine；Angina Pectoris；Clinical Study；Guideline

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.05.009

2012-02-20）

程龍，男，醫(yī)學(xué)博士，副主任藥師。2010-2011年哈佛大學(xué)訪問(wèn)學(xué)者。主要從事中藥、天然藥物技術(shù)審評(píng)。E-mail：dr.chenglong@hotmail.com