孟騰騰，謝鐵男＊，李春洪

（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院1.生殖醫(yī)學(xué)中心；2.婦產(chǎn)科，吉林 長春 130021）

抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性的研究進(jìn)展

孟騰騰1，謝鐵男1＊，李春洪2

（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院1.生殖醫(yī)學(xué)中心；2.婦產(chǎn)科，吉林 長春 130021）

＊通訊作者

抗苗勒管激素（Anti-Mullerian hormone，AMH）是一種二聚體糖蛋白。人類AMH基因位于19號染色體短臂，含有5個(gè)外顯子，編碼560個(gè)氨基酸的蛋白前體，經(jīng)水解釋放的12kb羧基末端二聚體才具有促進(jìn)苗勒管退化生物活性并能抑制某些腫瘤的生長與分化。AMH與抑制素（Inhibins）、激活素（Activins）、生長分化因子（GDFS）等共同構(gòu)成轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族。與TGF-β其他成員的廣泛表達(dá)不同，AMH僅表達(dá)于性腺。最初發(fā)現(xiàn)AMH是由睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生的，其生理功能是抑制雄性苗勒管的發(fā)育，參與睪丸的分化和發(fā)育。在雌性個(gè)體的早期卵巢中僅存在微量的AMH mRNA，使苗勒管最終分化為輸卵管、子宮和陰道上段。在動(dòng)物和人的研究中表明，AMH主要由妊娠36周至絕經(jīng)期的卵巢顆粒細(xì)胞分泌，青春期發(fā)育開始后，AMH逐漸上升至基礎(chǔ)水平，并維持整個(gè)生育期。AMH不僅與早期和發(fā)育中的竇卵泡有關(guān)，而且還反應(yīng)在卵泡發(fā)育的初期階段［1］，即卵泡募集過程中除了FSH的作用外，抗苗勒管激素（AMH）經(jīng)過卵泡局部旁分泌及自分泌途徑調(diào)節(jié)卵泡募集、抑制卵泡發(fā)育的開始。AMH通過與受體結(jié)合發(fā)揮作用，主要通過結(jié)合Ⅱ型受體（AMHRⅡ）發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［2］。AMH抑制原始卵泡的起始募集，參與優(yōu)勢卵泡的選擇，從而調(diào)節(jié)卵泡的生長發(fā)育。

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，國內(nèi)發(fā)病率為5%－10%，是無排卵性不孕的最常見病因，以高雄激素血癥、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、超聲下見卵巢呈多囊樣改變和胰島素抵抗為主要臨床特點(diǎn)。PCOS發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，竇前卵泡數(shù)目增加及無優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)可能是PCOS無排卵的首要原因。而PCOS患者竇前卵泡數(shù)目增加及無優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)可能與AMH的分泌異常有關(guān)。

目前的研究認(rèn)為［3］，PCOS病變之一是卵巢原發(fā)性功能障礙，主要表現(xiàn)為竇狀卵泡數(shù)目是非PCOS患者卵巢的2－3倍，且卵泡發(fā)育停滯。因此AMH被證實(shí)能抑制卵巢始基卵泡的起始募集和卵泡刺激素（FSH）誘導(dǎo)的卵泡生長而逐漸引起大家的重視［4］。AMH是由卵巢顆粒細(xì)胞分泌的活性因子，其在始基卵泡上無表達(dá)，在初級卵泡的顆粒細(xì)胞上弱表達(dá)，在≤4mm的小竇卵泡中強(qiáng)表達(dá)，而在＞4mm竇卵泡中表達(dá)逐漸減弱至完全消失［5］。許多研究表明PCOS患者血清 AMH水平高于正常水平2－3倍［6，7］，這與產(chǎn)生 AMH的竇前卵泡和小竇卵泡的數(shù)量增加是一致的［8］。血清 AMH水平與超聲下卵泡數(shù)目以及血清睪酮（T）和LH水平相關(guān)［6］。因此，高雄激素血癥和（或）不排卵婦女的血清 AMH水平對PCOS的診斷起到一定作用。最近國外研究也發(fā)現(xiàn)［9］，與正常女性相比，PCOS患者血清AMH濃度較正常組高，且與2－5mm卵泡數(shù)呈正相關(guān)，與6－9mm卵泡不相關(guān)［10］，正常卵巢＞9mm的卵泡中AMH的減少是選擇優(yōu)勢卵泡的必備條件［11］。

作為小竇卵泡的標(biāo)志，AMH還可以用來提示PCOS的嚴(yán)重程度，以及預(yù)測減肥后月經(jīng)是否會(huì)恢復(fù)正常［12］。PCOS患者卵巢的AMH免疫組化研究結(jié)果顯示，在成熟的初級卵泡中AMH的表達(dá)明顯減少，直接提示了初始卵泡募集的增加［13］。而卵泡募集的增加導(dǎo)致小竇卵泡的數(shù)量增多，使AMH分泌過量，過量的AMH抑制了FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活化，降低了卵泡對FSH的敏感性，導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻，優(yōu)勢卵泡選擇失敗，這可能是造成PCOS患者無排卵性不孕的主要原因。另外，Stubbs等研究表明［14］，病情未得到較好控制的PCOS患者，其AMH下降程度低于病情得到控制的患者，提示PCOS患者的卵泡池耗竭和絕經(jīng)都會(huì)推遲。

據(jù)報(bào)道［15］，AMH基因多態(tài)性可能是影響PCOS患者卵泡期AMH水平的因素之一。PCOS患者卵巢組織始基卵泡向初級卵泡轉(zhuǎn)變期AMH的表達(dá)顯著低于正常卵巢組織，說明PCOS患者在最早期的卵泡發(fā)育過程中存在AMH表達(dá)缺陷，可能導(dǎo)致卵泡募集過多，同時(shí)竇卵泡數(shù)量增多使AMH分泌過量又阻礙了卵泡的進(jìn)一步發(fā)育。研究表明［7，16］，PCOS患者的女性后代在嬰兒及幼兒期血清AMH水平顯著高于正常對照組，在性腺軸相對靜止期卵泡很早開始發(fā)育，可能與AMH有關(guān)，推測PCOS病因可能與AMH及其受體的基因遺傳學(xué)有關(guān)。但也有研究表明，雖然PCOS患者女性后代卵巢體積增大，但并未提及與AMH水平相關(guān)。

目前大部分學(xué)者認(rèn)為AMH抑制卵泡的募集，降低卵泡對FSH的敏感性，也有相反的試驗(yàn)結(jié)論，Schmidt等［17］在體外培養(yǎng)人類始基卵泡時(shí)發(fā)現(xiàn)，加入重組AMH增強(qiáng)了卵泡的募集、存活和生長。但對卵巢活組織研究發(fā)現(xiàn)［18］，PCOS患者各個(gè)階段生長卵泡的數(shù)量均高于正常組，但原始卵泡數(shù)量無不同，因此，PCOS患者卵泡數(shù)量增加的原因不是卵泡閉鎖或凋亡下降，也不是始基卵泡募集數(shù)量的增加，而是始基卵泡、初級和次級卵泡過度生長。血清AMH水平可以作為卵巢濾泡數(shù)目的精確標(biāo)志物，且是一種很好的診斷指標(biāo)［19］。

臨床上PCOS患者最常見的性激素異常為雄激素升高，也是PCOS患者治療過程中較為棘手的問題。AMH可以抑制卵泡的募集并決定卵泡池的大小，因此對于PCOS患者，雄激素與血清AMH水平之間可能存在某種關(guān)系。目前對血清AMH與雄激素關(guān)系的研究結(jié)果不一。La Marca等報(bào)道［9］，PCOS患者血清中AMH水平顯著升高與血清T和雄烯二酮 （A2）呈正相關(guān)，并且提出AMH在PCOS中的作用機(jī)制的假說，認(rèn)為AMH可以通過抑制顆粒細(xì)胞芳香化酶活性影響雌激素合成，致使雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化受阻，造成底物堆積，從而導(dǎo)致卵泡局部高雄激素環(huán)境，超過一定臨界水平就抑制優(yōu)勢卵泡的形成，使小竇狀卵泡發(fā)育停滯，并產(chǎn)生過多的AMH，進(jìn)一步加重局部高雄激素環(huán)境，形成惡性循環(huán)。Piltonen等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低PCOS患者血清中AMH水平，其與雄激素水平下降相關(guān)，而與基礎(chǔ)卵泡數(shù)無相關(guān)性。Pigny等［21］用簡單相關(guān)分析方法研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的血清AMH明顯增高，但經(jīng)多元回歸分析方法研究未證實(shí)AMH與雄激素的此種相關(guān)性。上述研究結(jié)果的不統(tǒng)一，我們認(rèn)為可能的原因?yàn)椋篜COS的高度異質(zhì)性，各研究人群的臨床、內(nèi)分泌和代謝特征均存在差異，所以研究對象和樣本量的不同可能影響研究結(jié)果的可比性。

由于各研究者研究角度、方法不同，PCOS患者血清AMH水平的異常表現(xiàn)不同，但所有報(bào)道均表明PCOS患者的AMH水平較正常婦女明顯增高，所以AMH的異常表達(dá)可能在PCOS患者的卵泡發(fā)育異常中起重要作用，其在調(diào)控人類卵泡發(fā)育中的具體作用還不清楚。PCOS患者血清中AMH水平明顯高于排卵正常婦女，采用降低PCOS患者血清中AMH水平方法可能恢復(fù)PCOS患者的正常排卵。因此研究PCOS患者AMH的分泌的調(diào)節(jié)機(jī)制及與正常排卵婦女的AMH調(diào)節(jié)機(jī)制有無差別對PCOS的臨床診治具有重要的意義。

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