董明，郭欣欣，吳煥淦，趙天平，劉慧榮

內(nèi)臟高敏感（visceral hypersensitivity）是指引起內(nèi)臟疼痛或不適刺激的閾值降低、內(nèi)臟對生理性刺激產(chǎn)生不適感或對傷害性刺激反應強烈的現(xiàn)象[1]，是目前公認的功能性胃腸疾病的重要病理生理基礎之一，但是其發(fā)生機制至今尚未闡明。本文對近年來國內(nèi)外有關內(nèi)臟高敏感發(fā)生機制的研究綜述如下。

1 內(nèi)臟高敏感形成的中樞機制

1.1 大腦網(wǎng)絡知覺的適應性改變

研究顯示大腦網(wǎng)絡知覺的適應性在內(nèi)臟高敏感的形成中扮演了一定角色。腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者表現(xiàn)出對內(nèi)臟刺激不適感和疼痛閾值降低，對胃腸道感覺、癥狀以及其發(fā)生環(huán)境警覺性增高。Labus 等[2]將多變量功能與高效連通分析應用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）數(shù)據(jù)，12 名患者在為期一年的 4 階段內(nèi)臟感覺測試（包括直腸球囊擴張）前、后參加了 PET 研究。專注網(wǎng)絡高效連通和調節(jié)性杏仁體作用的改變提示，與重復內(nèi)臟刺激相關的知覺適應導致自上而下的專注線路調節(jié)提高，杏仁體相關專注干預功能降低。

前額葉皮層在疼痛刺激（包括內(nèi)臟疼痛）感知中起著重要作用。人體腦成像研究進一步強調腸易激綜合征癥狀嚴重程度和內(nèi)臟刺激反應中大腦活動和電路改變的重要性。Gibney 等[3]用 c-Fos 蛋白免疫活化作為細胞活化指示劑對WKY 和SD 大鼠中樞對結直腸擴張反應（colorectal distension response，CDR）和有害內(nèi)臟刺激的反應進行研究，結果發(fā)現(xiàn) CDR 誘發(fā) WKY 大鼠額前葉皮層活化，與 IBS患者表現(xiàn)一致。

內(nèi)臟痛覺過敏是便秘型腸易激綜合征（IBS-C）主要病理生理機制。通過對 IBS-C 研究發(fā)現(xiàn)鳥苷酸環(huán)化酶與內(nèi)臟高敏感之間關系密切。利那洛肽是一種新型口服研究用藥，目前在臨床上用于 IBS-C 和慢性特發(fā)性便秘治療。Eutamene 等[4]對利那洛肽對嚙齒目動物炎性、非炎性腹痛模型的鎮(zhèn)痛作用機制進行研究，利那洛肽顯著降低不完全束縛應激（PRS）和避水應激（WAS）模型內(nèi)臟高敏感性，對基礎狀態(tài)內(nèi)臟敏感性沒有影響。利那洛肽顯著降低野生型大鼠內(nèi)臟高敏感，對鳥苷酸環(huán)化酶 C（GC-C）缺乏大鼠沒有作用，提示其鎮(zhèn)痛藥理學作用是通過 GC-C 受體活化起作用。

延髓吻段腹內(nèi)側部（RVM）ON 樣細胞在下行傷害易化方面具有重要作用。Sanoja 等[5]對內(nèi)臟傷害性刺激激活RVM 中 ON 樣細胞，進而增強下行易化引起內(nèi)臟痛覺過敏這一假說進行研究，結果表明傷害性內(nèi)臟刺激可能通過促進 RVM 中 ON 樣細胞長效活化引起內(nèi)臟高敏感。

Saab 等[6]對小神經(jīng)膠質細胞在內(nèi)臟高敏感性中的作用做了研究。研究結果顯示參與神經(jīng)元與小膠質細胞信號轉導的趨化因子 FKN（fractalkine）能夠增加內(nèi)臟傷害性刺激傳入，小神經(jīng)膠質細胞抑制劑二甲胺四環(huán)素在慢性致敏模型中抑制內(nèi)臟高敏感性，提示小神經(jīng)膠質細胞在內(nèi)臟高敏感中起一定促進作用。

1.2 下丘腦、垂體反應性增強

IBS 患者杏仁核活動提高，下丘腦、垂體反應性增強。Myers 等[7]通過選擇性藥理激活對杏仁核中糖皮質激素受體（GR）、鹽皮質激素受體（MR）在焦慮行為、內(nèi)臟高敏感、軀體敏感性中的作用做了研究。將 GR 激動劑地塞米松（dexamethasone，DEX）和MR 激動劑醛固酮（aldosterone，ALDO）植入雄性 Fischer-344 大鼠中央杏仁核雙側背部邊緣。結果顯示 ALDO 增加 CDR 腹部收縮次數(shù)，DEX 僅增加傷害性 CDR 內(nèi)臟敏感性，GR 活化降低軀體痛閾。提示 GR 和MR 介導內(nèi)臟高敏感，表明皮質激素可能通過源于杏仁核的特異性類固醇受體機制增強內(nèi)臟軀體感覺。

1.3 中樞對傷害性刺激異常應答

5-HT 是腦腸互動中重要的單胺類神經(jīng)遞質。中樞的5-HT 能神經(jīng)元分布較廣泛，主要集中在腦干中縫核團。研究顯示中腦部分中縫核團參與下行疼痛抑制，并通過 5-HT發(fā)揮作用，提示內(nèi)臟高敏感的機制既有外周傷害性刺激傳入增多，也有中樞下行抑制減弱[8]。Zhou 等[9-10]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)慢性內(nèi)臟高敏感性大鼠腹直肌對結直腸擴張 AWR 分值增加，5-HT 濃度增加；降低慢性內(nèi)臟高敏感大鼠結腸5-HT 濃度提高痛閾可恢復正常內(nèi)臟敏感性。劉慧榮等[11]發(fā)現(xiàn) IBS 患者腹瀉、腹痛、腹?jié)q等臨床癥狀可能與上皮細胞釋放 5-HT 有關；通過調節(jié) 5-HT 表達改善腹瀉型 IBS臨床癥狀。同時有研究發(fā)現(xiàn)電針可提高慢性內(nèi)臟高敏感性（chronic visceral high sensitivity，CVH）大鼠痛閾、降低 5-HT濃度、提高 5-HT4R 濃度[12]。Ohashi-Doi 等[13]對內(nèi)臟高敏感大鼠研究顯示，灌注 5-HT 受體拮抗劑 RS-127445 顯著抑制束縛應激及三硝基苯磺酸（TNBS）誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感性，提示 5-HT 受體參與內(nèi)臟高敏感性大鼠結腸信號轉導。

沈蕾等[14]研究顯示 N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體 NR1 亞單位在急性抑制應激誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感中起重要作用。Wu 等[15]認為 NMDA 介導內(nèi)臟高敏感誘發(fā)后的前扣帶皮層反應性神經(jīng)元（ACC）突觸反應。Suckow 和Caudle[16]研究證實結腸脊髓傳入神經(jīng)元 NMDA 和PAR2受體表達有助于炎癥中內(nèi)臟高敏感誘發(fā)。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-deried nerve factor，BDNF）是一種廣義的肽類激素，與感覺過敏密切相關，參與腸道動力調節(jié)。賴華梅等[17]對結腸擴張刺激乳鼠誘導的慢性內(nèi)臟高敏感研究表明，BDNF 異常升高與慢性內(nèi)臟高敏感形成相關，可能參與腸道動力調節(jié)。

2 內(nèi)臟高敏感形成的外周機制

2.1 神經(jīng)元的變化

突觸是神經(jīng)元之間相互接觸的部位，是傳遞神經(jīng)沖動的基本結構。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，突觸最為敏感，在各種生理和病理因素的作用下，突觸結構、數(shù)量和功能隨體內(nèi)外各種因素的影響發(fā)生變化，即突觸可塑性[18]。楊小軍等[19]在對急性束縛應激大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)應激模型組近端結腸和遠端結腸突觸素 mRNA 和蛋白表達水平均顯著提高，表明突觸功能增強，與突觸超微結構下突觸囊泡數(shù)量增多、突觸前、后膜電子密度增加的變化一致。證實急性束縛應激時腸神經(jīng)突觸可塑性變化確實存在，這種變化調節(jié)神經(jīng)遞質的釋放。

2.2 離子通道激活

電壓門控鈉通道在神經(jīng)元動作電位產(chǎn)生和傳遞過程以及細胞膜興奮性維持中起著重要的作用。王亞雷等[20]研究了阻斷 Nav1.8 表達對大鼠內(nèi)臟高敏感的影響，結果顯示鞘內(nèi)注射反義寡核苷酸阻斷 Nav1.8 表達，降低了造模大鼠內(nèi)臟高敏感狀態(tài)。Martinez 和Melgar[21]對 Na(v)1.9 基因敲除大鼠無結腸炎癥時誘發(fā)結直腸擴張急性內(nèi)臟高敏感進行研究，結果表明 Na(v)1.9 通道在正常內(nèi)臟痛對急性結腸刺激的反應中幾乎不起作用，但是可能在炎癥相關急性內(nèi)臟痛覺過敏反應發(fā)展中作用重大。

近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，三磷酸腺苷（ATP）及其離子通道型 P2X 受體家族在內(nèi)臟傷害性信息傳遞中起重要作用。Wynn 等[22]通過免疫組化及外盆神經(jīng)-結直腸分離標本電記錄發(fā)現(xiàn)，支配結直腸的腰 1 及骶 1 背根神經(jīng)節(jié)有 P2X3受體表達，結直腸擴張可使其上皮細胞壓力依賴性釋放 ATP并使盆神經(jīng)放電增加。非選擇性 P2 受體拮抗劑 PPADS（磷酸吡哆醛-6-偶氮苯基-2', 4'-二磺酸）以及選擇性 P2X3及 P2X2/3受體拮抗劑 TNP-ATP 可阻斷感覺神經(jīng)元的放電活動，單細胞記錄顯示，αβ-meATP 尤其可影響高閾值感覺神經(jīng)元。

P2XR表達增強及其功能可能在內(nèi)臟高敏感性維持中起重要作用，成為慢性內(nèi)臟痛覺過敏治療的特異性神經(jīng)生物靶標。Xu 等[23]研究證實 P2X1，P2X3，P2X2/3拮抗劑 TNP-ATP能夠逆轉內(nèi)臟痛。

王瑋等[24]研究結果表明，卵巢激素可通過影響背根神經(jīng)節(jié)細胞過量表達 5-HT 受體，將擴大的感覺信號傳導至中樞，引起內(nèi)臟高敏感，并通過神經(jīng)反射活動引起腸道功能紊亂。蘇軍凱等[25]對雌激素對大鼠內(nèi)臟高敏感形成和P2X3mRNA 表達的影響做了研究，結果提示雌激素可促進大鼠內(nèi)臟高敏感形成，其機制可能是雌激素通過調節(jié)在避水應激過程中應激反應程度，影響結腸肥大細胞釋放神經(jīng)生長因子等，從而上調了背根神經(jīng)節(jié) P2X3mRNA 表達。Lu 等[26]的研究指出雌激素通過 G-蛋白偶聯(lián)受體 GPR30 迅速調節(jié)5-HT 誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感性。Sanoja 和Cervero[27]研究顯示，雌激素持續(xù)性減少（卵巢切除）會產(chǎn)生慢性痛覺過敏。這種痛覺過敏以腹部、骨盆區(qū)機械力及痛覺過敏、內(nèi)臟高敏感為特征，并可通過外源雌激素得到逆轉。

Qian 等[28]認為 IB-4 陽性結腸感覺神經(jīng)元中電壓門控鉀離子通道介導了內(nèi)臟高敏感形成，其研究顯示內(nèi)臟高敏感可能與結腸肥大細胞增殖和IB-4 陽性結腸神經(jīng)元敏感性增加相關。

Winston 等[29]研究顯示去甲腎上腺素通過增加結腸壁神經(jīng)生長因子表達，誘發(fā)內(nèi)臟高敏感性對異型慢性應激的反應，在缺乏炎癥反應狀態(tài)下使初級傳入致敏。

La 等[30]研究顯示外周促腎上腺皮質素釋放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）在腸道炎癥中表達增強，運用 CRH 拮抗劑可減弱炎癥后內(nèi)臟高敏感性，提示CRH 介導了炎癥后內(nèi)臟高敏感性。

Cenac 等[31]研究顯示瞬時感受器電位通道（TRPV4-transient receptor potential channe1，TRP channel）激動劑特異性激活陽離子電流和鈣流入，劑量依賴性引起內(nèi)臟高敏感。TRPV4 特異性 siRNA 椎間注射能夠減輕 TRPV4 及PAR2 激動劑誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感，表明 TRPV4 在內(nèi)臟高敏感中作用關鍵。

瞬時受體離子通道 TRPV1 是內(nèi)臟高敏感中的疼痛感受器，新霉素作為 TRPV1 拮抗劑，具有減輕軀體疼痛作用。van den Wijngaard 等[32]研究證實新霉素能夠抑制結直腸擴張誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感性，提示可能通過調節(jié) TRPV1 發(fā)揮作用。

2.3 外周神經(jīng)致敏

有研究表明 H2S 在疼痛信號中起一定作用。胱硫醚 β合成酶（CBS）是產(chǎn)生內(nèi)源性 H2S 的酶。Xu 等[33]研究顯示內(nèi)臟高敏感大鼠結腸背根神經(jīng)元（DRG）CBS 表達增強，H2S 供體 NaHS 顯著增強結腸特異性 DRG 神經(jīng)元動作電位頻率。表明 DRG 中 CBS 表達上調以及 H2S 信號可能在慢性內(nèi)臟高敏感中起重要作用。

肥大細胞作為一種在腸道廣泛存在的炎癥-免疫細胞，內(nèi)含大量分泌顆粒，細菌、病毒、寄生蟲等眾多因素可激活肥大細胞，使其脫顆粒釋放生物活性因子[34]。這些生物活性因子作用于鄰近腸道神經(jīng)，通過外周神經(jīng)致敏參與內(nèi)臟高敏感性形成[35]。Van den Wijngaard 等[36]研究顯示肥大細胞穩(wěn)定劑和神經(jīng)生長因子抗體能夠阻止急性應激所致結腸高敏感性。非特異性瞬時受體離子通道拮抗劑抑制應激后內(nèi)臟高反應性，特異性瞬時受體離子通道拮抗劑逆轉前者對內(nèi)臟高反應性的抑制效應。急性應激使結腸肥大細胞增加，證實應激通過肥大細胞脫顆粒和調節(jié)瞬時受體離子通道誘發(fā)內(nèi)臟高敏感性。

Ma 等[37]對電針對 IBS 大鼠 P 物質（SP）及其受體（SPR）、CRH 的影響作了研究。結果顯示與正常組相比，模型組內(nèi)臟感覺閾值顯著降低，電針組較模型組相比內(nèi)臟感覺閾值顯著增高；黏膜肥大細胞數(shù)量模型組最高，電針組最低；下丘腦 CRH 水平模型組最高，電針組顯著降低；電針后 IBS 大鼠 SP 及 SPR 顯著降低。提示電針能夠降低IBS 大鼠黏膜肥大細胞數(shù)量，下調下丘腦 CRH、結腸 SP及 SPR 表達。Wu 等[38]通過電針治療 IBS 大鼠研究發(fā)現(xiàn)，IBS 大鼠內(nèi)臟敏感性閾值顯著降低，結腸黏膜肥大細胞（MC）計數(shù)和c-fos 陽性細胞計數(shù)顯著增加；電針 ST-25 和替加色羅灌胃均能抑制結腸 MC 增殖與活化，調節(jié) SP、SPR、VIP（血管活性腸肽）、VIPR（血管活性腸肽受體）分泌；電針作用顯著優(yōu)于替加色羅灌胃。提示結腸黏膜 MC異常增殖與活化、神經(jīng)肽及其受體的過度分泌是IBS 病因學的重要機制；黏膜 MC 異常增殖與活化和SP、VIP 過度分泌是電針治療 IBS 的主要作用途徑。研究發(fā)現(xiàn)肥大細胞基因敲除大鼠腸道注射 2, 4, 6-三硝基苯磺酸后，未發(fā)生內(nèi)臟高敏感性。提示肥大細胞在內(nèi)臟高敏感的形成中起到主要作用[39]。

蛋白酶激活受體 4（PAR-4）在結腸中大量表達，PAR-4激動劑可調節(jié)結腸疼痛反應，抑制結腸高反應性和初級傳入神經(jīng)元對促疼痛介質的反應；內(nèi)源性 PAR-4 激活在控制內(nèi)臟痛中同樣起主要作用[40]。腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者結腸腔絲氨酸蛋白酶活性提高引起蛋白酶活化受體 2（PAR-2）介導的結腸高敏感性。盡管排泄物中絲氨酸蛋白酶活性同樣處于升高水平，炎癥性腸?。↖BD）患者卻顯示出內(nèi)臟低敏感性。Annaházi 等[41]研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）患者排泄物上清液誘發(fā)內(nèi)臟低敏感的機制在于 PAR-4 激活劑組織蛋白酶-G（Cat-G）激活PAR-4，同時 PAR-2 激活誘發(fā)患者內(nèi)臟高敏感。

3 其他

3.1 腸道通透性增加

腸道通透性增加與內(nèi)臟和熱高敏感性也存在聯(lián)系，Zhou 等[42]通過乳果糖/甘露醇法檢測 IBS-D 患者腸壁通透性后得到確認。應激和炎癥交互作用引起內(nèi)臟高敏感較常見。Larsson 等[43]研究顯示炎癥與應激在內(nèi)臟高敏感性形成中沒有直接關系。在精神方面，內(nèi)臟高敏感普遍存在于并發(fā)精神癥狀的 IBS 患者中。Spetalen 等[44]研究提示不伴有精神并發(fā)癥的非便秘型 IBS 患者內(nèi)臟敏感性增高與體積閾值相關，體積閾值降低是由于腸蠕動增強所致。另外有研究表明，內(nèi)臟高敏感與皮膚熱敏增高、缺乏疼痛抑制密切相關[45]。

3.2 直腸順應性降低

內(nèi)臟高敏感與直腸感覺反應也有一定的聯(lián)系。功能性腹痛綜合征（functional abdominal pain syndrome，F(xiàn)APS）和IBS 均表現(xiàn)不明原因腹痛癥狀。Nozu 和Kudaira[46]對FAPS 患者內(nèi)臟感覺功能變化進行研究。其測定了 FAPS，IBS 及正常對照的直腸感知閾值、感覺強度、直腸順應性等指標，結果顯示 IBS 患者直腸感知閾值顯著降低，F(xiàn)APS 患者沒有變化；IBS 患者視覺模擬量表（VAS）等級增加，F(xiàn)APS患者顯著降低；IBS 患者直腸順應性降低，F(xiàn)APS 患者沒有改變，提示較高、較低擴張壓力下內(nèi)臟敏感性表現(xiàn)出的矛盾可能是了解 FAPS 發(fā)病機制的關鍵特征。

4 展望

內(nèi)臟高敏感發(fā)病機制錯綜復雜，近年來這一領域研究結果提示內(nèi)臟高敏感與大腦網(wǎng)絡知覺適應性改變、下丘腦-垂體反應性增強、中樞對傷害性刺激異常應答、神經(jīng)元變化、離子通道激活、外周神經(jīng)致敏、腸道通透性增加、直腸順應性降低等因素相關。鑒于內(nèi)臟高敏感復雜的發(fā)病機制，認為在今后的研究中，應廣泛應用現(xiàn)代分子生物學高通量技術，從整體水平揭示各分子間相互作用及相關信號傳導通路，以期進一步闡明其發(fā)病機制。

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