劉會(huì)怡，潘昌如，潘 平

湖北省鄂州市第三醫(yī)院骨科（鄂州 436000）

大劑量應(yīng)用激素,可以造成股骨頭活性成分（骨細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等）的死亡,而導(dǎo)致激素性股骨頭缺血性壞死。研究認(rèn)為,過量的激素可以誘發(fā)脂質(zhì)代謝異常，促使骨細(xì)胞脂肪變性和壞死，是股骨頭壞死的主要機(jī)制[1]。他汀類藥物可以降低血脂，減輕骨細(xì)胞的脂肪變性及脂肪栓塞,對(duì)預(yù)防激素性股骨頭壞死有一定的療效[2]，2008年5月—2010年8月我們采用辛伐他汀治療激素性股骨頭壞死44例，觀察其療效并分析與脂聯(lián)素的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 全組共86例，男56例，女30例；平均年齡（53.7±12.3）歲。均符合股骨頭壞死診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)X 線或CT 確診。病程5天至6個(gè)月，均有甲基強(qiáng)的松龍靜脈用藥和口服用藥史，每日最大用量在80～1000 mg，個(gè)人使用激素總量平均為7.5 g。均有髖關(guān)節(jié)疼痛和不同程度的髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。按國(guó)際骨循環(huán)研究會(huì)(ARCO)1992年的股骨頭壞死分期方法，66例I期改變，20例II期改變。半隨機(jī)分為對(duì)照組42例和辛伐他汀治療組44例，兩組年齡、性別等均無差別。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)治療，常規(guī)劑量服用地巴唑、腸溶性阿司匹林和避免負(fù)重、進(jìn)行功能鍛煉等。治療組在此基礎(chǔ)上加上口服辛伐他汀，每天10 mg，晚上8時(shí)服用，治療12周。

1.3 脂聯(lián)素檢測(cè) 治療前后取靜脈血，靜置30 min，1000g 離心15 min,取上層血清，置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。脂聯(lián)素的測(cè)定采用美國(guó)Assay Pro 公司的免疫酶聯(lián)雙抗體夾心法的試劑盒，批間差異4.5%，批次差異6.5%(檢測(cè)委托武漢康圣醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，抗體上海長(zhǎng)征試劑)。

1.4 療效判定 治療前后分別對(duì)兩組患者進(jìn)行Harris評(píng)分。治療后，按照文獻(xiàn)的療效標(biāo)準(zhǔn)痊愈：臨床癥狀消失，X線、CT、MRI檢查有骨小梁再現(xiàn)，軟骨下囊病變區(qū)消失或明顯好轉(zhuǎn)；有效：臨床癥狀如疼痛、跛行、關(guān)節(jié)功能障礙均明顯改善，X 線、CT、MRI檢查病變區(qū)穩(wěn)定或有吸收；無效：臨床癥狀及體征無改善，影像學(xué)檢查無變化[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13. 0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)（±s）標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，治療前后比較應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)。療效比較釆用Riddit分析，P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 治療前兩組Harris 評(píng)分無明顯差異。治療12周，治療組Harris評(píng)分高于對(duì)照組（P ＜0.05），見表1。治療組有效率明顯高于對(duì)照組（χ2=4.56，P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后Harris評(píng)分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后Harris評(píng)分比較(±s)

注：與對(duì)照組相比，aP＜0.05

組別對(duì)照組治療組治療前78.23±3.47 79.10±2.47a治療后88.43±3.41 92.84±4.29a

2.2 脂聯(lián)素水平 對(duì)照組治療前后血清脂聯(lián)素水平無明顯差異（P ＞0.05）；治療組治療后血清脂聯(lián)素水平明顯高于治療前（P ＜0.05）；治療后，治療組血清脂聯(lián)素水平明顯高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者療效比較

表3 兩組患者治療前后血清脂聯(lián)素水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血清脂聯(lián)素水平比較(±s)

注：與對(duì)照組相比，aP＜0.01

組別對(duì)照組治療組治療前5.02±0.25 4.98±0.19治療后6.35±0.16 8.91±0.28a

3 討論

脂聯(lián)素是一種脂源性細(xì)胞因子，主要來源于機(jī)體脂肪組織。研究證實(shí)[5,6]：脂聯(lián)素有改善胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血糖、血脂等作用，是炎癥反應(yīng)中的保護(hù)因子。有學(xué)者認(rèn)為激素性股骨頭壞死的發(fā)生與大量激素使用后導(dǎo)致高脂血癥，大量的脂肪堆積于骨髓腔，靜脈回流受阻，最終肝臟釋放脂肪栓子，附于血管壁。血栓溶解后將會(huì)釋放出大量的炎性因子。炎癥因子導(dǎo)致血管通透性增加, 組織間液增多，導(dǎo)致關(guān)節(jié)囊內(nèi)壓和骨內(nèi)壓升高，形成骨內(nèi)間室綜合征。靜脈阻塞將進(jìn)一步加劇, 長(zhǎng)時(shí)間的骨內(nèi)缺血最終導(dǎo)致股骨頭缺血性壞死[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可能是激素性股骨頭壞死的重要因素[8]。脂聯(lián)素具有多種的生物學(xué)作用，能抑制TNF-α，減少關(guān)節(jié)內(nèi)炎性因子的水平，抑制炎癥對(duì)關(guān)節(jié)的破壞[9]。本組資料中，辛伐他汀治療組患者的有效率明顯高于對(duì)照組，臨床癥狀如疼痛、跛行、關(guān)節(jié)功能障礙均明顯改善，血清脂聯(lián)素水平也高于對(duì)照組，提示了辛伐他汀的治療作用可能與血清脂聯(lián)素水平升高，脂聯(lián)素抑制炎癥反應(yīng)的作用有關(guān)。

近年來不少研究證實(shí)，脂聯(lián)素與骨代謝密切相關(guān)。骨代謝包括骨形成和骨吸收，主要由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞完成。脂質(zhì)代謝紊亂和破骨細(xì)胞的活性在激素性股骨頭壞死的塌陷過程中起著重要的作用。體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，脂聯(lián)素可以通過抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收活性和增加成骨細(xì)胞的活性和骨基質(zhì)的礦化，增加骨量[10，11]。目前認(rèn)為，脂聯(lián)素可以通過影響胰島素信號(hào)通路間接促進(jìn)骨的形成，骨骼局部的脂聯(lián)素可以促進(jìn)骨的形成[12]。有研究者將攜帶脂聯(lián)素基因的重組腺病毒載體經(jīng)頸靜脈注入小鼠體內(nèi)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明松質(zhì)骨的體積高于對(duì)照組小鼠[13]，提示脂聯(lián)素在體內(nèi)有促進(jìn)骨的生成的作用。體外實(shí)驗(yàn)表明[14]，重組脂聯(lián)素可以促進(jìn)小鼠成骨細(xì)胞的增殖，重組脂聯(lián)素促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化具有時(shí)間和劑量依賴性。

他汀類藥物他汀類藥物除了傳統(tǒng)的降脂功能外，還有多種調(diào)脂外的作用，例如抗氧化、改善內(nèi)皮功能、抗炎癥、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌等。研究證實(shí)。他汀類治療可以升高冠心病患者血清脂聯(lián)素水平，提示其具有促進(jìn)體內(nèi)脂聯(lián)素升高的作用[15]。對(duì)于激素性股骨頭壞死，如果能降低血脂水平，抑制破骨細(xì)胞的活性和數(shù)量，減少軟骨下骨的骨質(zhì)丟失，則能夠很好的預(yù)防股骨頭壞死塌陷的發(fā)生。因此，激素性股骨頭壞死采用他汀類藥物治療，患者可以從調(diào)脂作用中獲益。本組資料中，辛伐他汀治療可以促進(jìn)激素性股骨頭壞死患者血清脂聯(lián)素水平，并且獲得良好的療效。結(jié)合既往研究證實(shí),脂聯(lián)素在骨代謝中的重要作用，我們認(rèn)為，他汀類對(duì)激素性股骨頭壞死的療效部分可能是通過其升高脂聯(lián)素水平實(shí)現(xiàn)的。

目前在基礎(chǔ)和臨床研究中，都有采用各種細(xì)胞因子來促進(jìn)股骨頭缺血性壞死的修改過程中新骨的形成，也有嘗試采用重組脂聯(lián)素治療激素性股骨頭壞死，實(shí)驗(yàn)研究[16],也證實(shí)了其有效性。但是目前還沒有脂聯(lián)素類藥物研制出來，而他汀類藥物既有調(diào)脂功能，也可以升高血清脂聯(lián)素水平，而具備抑制破骨細(xì)胞活性和促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性的作用，有益于激素性股骨頭壞死患者，不失為目前治療的好方法。

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