馮 興，李 滸，王國卿，魏東山

浙江省杭州市第一人民醫(yī)院胸外科（杭州 310006）

惡性胸腔積液（malignant pleural effusions，MP Es）由胸膜原發(fā)惡性腫瘤或胸膜腔內(nèi)外惡性腫瘤通過血行、淋巴轉(zhuǎn)移及直接種植至胸膜所引起的，是晚期腫瘤的重要并發(fā)癥。根據(jù)2009年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)制定的最新肺癌分期標準，分期為M1a期[1]，為晚期肺癌的重要標志。雖然現(xiàn)在癌癥治療方面取得了很多進展，但對MPEs患者治療效果仍較差，一旦明確診斷為MPEs，其中位生存期為4個月[2]。我們于1999年2月—2008年3月對40 例明確為MPEs 患者采用胸腔內(nèi)循環(huán)高溫灌注化學(xué)治療(intrapleural circular hyperthermic perfusion chemotherapy，ICHPC)，取得了滿意的療效，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組共40例，男22例，女18例；年齡31～81 歲，平均（52.5±7.2）歲。發(fā)病時間17 d～12.6個月，平均（45±12）d。生活質(zhì)量按卡氏行為狀態(tài)評分標準，(Karnofsky Performance Status, KPS）：≥60分19例，50分8例，40分10例，30分3例。臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難、反復(fù)胸悶、氣急、刺激性咳嗽、消瘦、乏力、胸痛、痰中帶血等。表現(xiàn)為一側(cè)大量胸腔積液24 例，其中乳腺癌轉(zhuǎn)移2 例，淋巴瘤1 例；右肺病變7 例，左肺病變9 例，均合并少至中量胸腔積液。經(jīng)臨床表現(xiàn)、胸片、CT、纖維支氣管鏡、胸水找脫落細胞、胸水及血液腫瘤指標等，明確診斷。

1.2 治療方法 氣管內(nèi)雙腔插管，健側(cè)臥位，單肺通氣。于患側(cè)第7 肋間腋中線處取約1.5 cm 切口，置入胸腔鏡探查。吸凈胸液。于第3或4肋間腋前線取約1.5 cm切口，置入操作鉗。松解臟、壁層胸膜之間的黏連，并將壁層胸膜癌結(jié)節(jié)處及其癌旁正常胸膜組織取樣，留送病理及電鏡檢查。拔出胸腔鏡及操作鉗，將體外循環(huán)預(yù)熱43 ℃恒溫預(yù)充液(含生理鹽水3000 mL、順鉑300 mg) 的兩根管道置入上兩個切口中，妥善固定后循環(huán)灌注胸膜腔60 min。胸腔灌注前靜脈注射甲基強的松龍0.5 g，格拉司瓊6 mg，并靜滴氨磷汀0.4 g，防止可能出現(xiàn)的胃腸道、肝腎功能損害等副反應(yīng)的發(fā)生。吸凈灌注液，并對壁層胸膜癌結(jié)節(jié)處及癌旁正常胸膜組織再次取樣留送病理及電鏡檢查。鼓肺至肺復(fù)張滿意后縫合胸壁切口，放置胸管，連接引流瓶。術(shù)中用溫度計監(jiān)測胸腔內(nèi)溫度，監(jiān)測鼻咽溫度、生命體征以及心電圖變化。

1.3 觀察指標 觀察治療前后患者癥狀改善狀況、生活質(zhì)量變化，胸腔積液的控制狀況，胸液中癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白K19片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）濃度變化，并比較胸膜癌結(jié)節(jié)治療前后光鏡及電鏡形態(tài)變化，以及癌旁正常壁層胸膜組織治療前后光鏡及電鏡形態(tài)變化。

1.4 療效評價 ⑴完全緩解(CR)：胸水、癥狀消失，維持4 周以上；⑵部分緩解(PR)：胸水顯著減少，超過50%以上，癥狀明顯改善，維持4 周以上；⑶穩(wěn)定(SD)：胸水減少，無增加趨勢；⑷病變進展(PD)：胸水無減少或有增加[3]。總有效率為CR+PR所占各組病例總數(shù)的百分比。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，應(yīng)用SPSS 11.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，P ＜0.05 有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 本組40 例中，CR39 例，PR1 例。無手術(shù)死亡。術(shù)后胸管引流液總量在260～1380 mL，平均在（480±120）mL。大多數(shù)患者3～7 d內(nèi)拔除胸管。患者胸悶、氣急、呼吸困難、咳嗽等癥狀明顯改善，生活質(zhì)量提高，KPS 評分均在70 分以上。出院前復(fù)查胸片，均無胸腔積液。

隨訪40例，隨訪2～48個月，平均（26.0±3.2）個月。2 例于灌注化療3 個月后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為5.0%。復(fù)發(fā)者胸水局限包裹，且患者無癥狀，均通過胸腔置入Arrow 14 F 導(dǎo)管（美國）抽液治療，待胸水抽凈后胸腔內(nèi)注射順鉑、香菇多糖、博來霉素等。胸水平均消失時間11.6個月，最長29個月。中位存活期13.9 個月，1年生存率45%（18/40），其中11 例存活2年以上。隨訪中5例1年內(nèi)死亡。1例于術(shù)后2月余因腦轉(zhuǎn)移衰竭死亡，4例1年內(nèi)因原發(fā)灶惡化或遠處轉(zhuǎn)移死亡，但無1例因胸水復(fù)發(fā)死亡。

2.2 KPS評分 治療前后KPS評分比較詳見表1。

表1 40例MPEs患者治療前后KPS評分比較（n＝40）

2.3 胸液控制狀況 ICHPC 前后胸片比較詳見圖1～圖3。

圖1 ICHPC前胸片

圖2 ICHPC后3個月余胸片

圖3 ICHPC后7個月余胸片

2.4 副作用 40 例患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生及處理情況見表2。

表2 40例患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生及處理

2.4 胸水中CEA、CYFRA21-1、NSE 濃度檢測 治療后胸水中的CEA、CYFRA21-1、NSE 濃度較治療前明顯降低（t=2.58，P＜0.05），見表3。

表3 治療前后胸水中CEA、CYFRA21-1、NSE濃度的變化(±s)

表3 治療前后胸水中CEA、CYFRA21-1、NSE濃度的變化(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05

組 別治療前治療后n 40 40 CEA（μg/L）43.5±4.6 13.8±2.1a CYFRA21-1（μg/L）37.5±3.2 7.8±3.6a NSE（μg/L）30.2±4.3 13.6±4.5a

2.5 胸膜上腫瘤結(jié)節(jié)病理形態(tài)改變 ICHPC 前后改變情況見圖4～圖5。

圖4 治療前胸膜病變光鏡下見大量癌細胞（HE×40）

圖5 治療后胸膜病變光鏡下見大量癌細胞細胞壞死（HE×40）

2.6 胸膜癌結(jié)節(jié)及其旁正常胸膜電鏡變化 ICHPC前后電鏡下變化情況見圖6～圖9。

3 討論

MPEs易并發(fā)肺不張、反復(fù)感染，甚至呼吸衰竭、嚴重的呼吸困難和循環(huán)障礙。如不及時治療，平均生存期僅為3.3 個月[4]。目前，MPEs 治療方法主要有胸腔穿刺術(shù)、胸腔閉式引流術(shù)、胸膜固定術(shù)、胸腹膜分流術(shù)。胸腔穿刺多用于對MPEs的診斷或是暫時緩解癥狀，但療效差。有報道[3]，胸穿將胸水抽凈后向胸腔內(nèi)注入化療藥物或粘連劑，有效率為53.2%～57.4%。但是，對于那些生存期不能超過1～3 個月、無法耐受其他的治療方法，可考慮反復(fù)多次胸穿[5]。胸腔閉式引流加胸膜腔內(nèi)注入硬化劑或抗腫瘤藥曾一度被認為是本病的標準治療，但對那些胸腔形成黏連、胸液趨于包裹者，效果仍不理想。

圖6 治療前胸膜癌結(jié)節(jié)電鏡下見細胞核呈梭形，形態(tài)不規(guī)則（×12 000）

圖7 治療后胸膜癌結(jié)節(jié)電鏡下見：染色質(zhì)濃縮，呈塊狀，不規(guī)則，可見凋亡小體，進一步發(fā)展為核碎裂，至死亡（×10 000）

圖8 治療前癌旁正常胸膜電鏡下見細胞形態(tài)基本正常，細胞核略增大。細胞內(nèi)有多量膠原纖維形成，未見明顯變性。細胞排列極性整齊（×15 000）

圖9 治療后病變旁正常胸膜電鏡下見大量膠原纖維組織，結(jié)構(gòu)清晰，未見明顯變性。未見完整細胞核及核內(nèi)改變（×6000）（×12 000倍）。

胸腔鏡手術(shù)(video—assisted thoroscopic surgery，VATS)對于MPEs的診斷有重要的價值，也是很好的治療方法。通過VATS，能有效分離黏連，清除肺表面的纖維素沉積，便于肺復(fù)張。通過電灼位于胸膜表面的腫瘤結(jié)節(jié)，減少術(shù)后胸腔積液的產(chǎn)生。同時，結(jié)合胸腔內(nèi)43 ℃恒溫灌注，利用熱化療的協(xié)同增強作用，通過治療前后胸膜癌結(jié)節(jié)及癌旁正常胸膜組織的病理及電鏡形態(tài)觀察，充分證明胸腔內(nèi)熱化療能有效殺死胸膜上腫瘤細胞，而正常組織無明顯損傷。治療后無1 例胸水控制失敗，無手術(shù)死亡。所有患者術(shù)前的呼吸困難、胸悶等癥狀明顯緩解或消失，生活質(zhì)量提高，生存時間延長。

多年來，我們一直在探索有關(guān)MPEs的治療，積累了一定的經(jīng)驗[6]。我們體會，MPEs的治療效果關(guān)鍵在于肺能否充分復(fù)張，以及臟、壁層胸膜能否有效黏連。本方法先在胸腔鏡下探查，分離肺表面纖維素及黏連后確保肺能充分復(fù)張，再行胸腔內(nèi)循環(huán)高溫灌注化療，達到預(yù)期效果。通過臨床觀察，我們體會該方法有以下優(yōu)點：⑴治療MPEs安全有效，本組總有效率為100%，明顯優(yōu)于文獻中報道的胸腔內(nèi)局部用藥或聯(lián)合用藥效果[7]。⑵毒副作用輕微，經(jīng)積極的對癥處理，短時間內(nèi)恢復(fù)正常，患者能耐受。⑶微創(chuàng)，只需在胸壁上取2個長約1.5 cm小切口，對高齡患者也適用。⑷胸腔鏡下視野開闊，能鏡下直視分離黏連，有利于患肺充分張開，并準確對胸膜腔病變活檢。取足夠的組織病理檢查及EGFR等基因檢測，所有患者病理診斷得到明確，為下一步采取靜脈化療、靶向治療等綜合治療措施提供依據(jù)。⑸體外循環(huán)下熱啟動快，胸腔內(nèi)熱療劑量分布均勻，而MPEs患者往往胸膜腔內(nèi)病變廣泛，避免傳統(tǒng)胸腔內(nèi)局部用藥后受胸腔內(nèi)黏連及給藥后患者不能規(guī)律改變體位等各種不利因素，以及短期內(nèi)積液復(fù)發(fā)、形成分隔及包裹性積液的缺點。⑹術(shù)后恢復(fù)快，本組病例平均住院時間為8.5 d，明顯短于開胸手術(shù)患者。

ICHPC 過程中化療、熱療劑量未統(tǒng)一規(guī)定。Shigemura等[8]在I期研究中指出，順鉑最高安全劑量為200 mg/m2。熱療劑量包括灌注溫度及灌注持續(xù)時間，43 ℃高溫可殺死腫瘤細胞，而正常組織不受影響，這已成為公認。為防治熱誘導(dǎo)的肺損傷及減少術(shù)后腎毒性、消化道毒性的發(fā)生，多主張灌注1 h。本組患者均胸腔內(nèi)高溫灌注1 h，順鉑劑量200 mg/m2，顯示效果良好。副作用發(fā)生率較高，但總體耐受較好，均在患者心理承受范圍內(nèi)。除3例患者發(fā)生急性腎功能不全，恢復(fù)稍慢，余患者反應(yīng)均在短期內(nèi)控制。我們亦在探索熱量劑量，試圖減少順鉑劑量，以期達到相同療效。目前，還在收集病例資料中。

MPEs的患者易于遠處轉(zhuǎn)移，ICHPC局部控制胸腔積液后患者生活質(zhì)量改善，后續(xù)全身化療等綜合治療措施對鞏固療效非常重要[9]。對一般情況良好的患者，繼續(xù)定期全身靜脈化療，如患者經(jīng)濟許可，結(jié)合EGFR 等基因檢測結(jié)果，選擇敏感有效的個體化治療策略。同時，予以營養(yǎng)支持、中醫(yī)藥治療、免疫治療等措施，能有效改善患者生活質(zhì)量及生存期。

患者出現(xiàn)MPEs，提示疾病已進展至晚期，預(yù)后極差。雖然通過胸膜固定或長期置管引流等多種多樣的、耐受性好的技術(shù)來治療MPEs，但都無法從病因上根治胸腔積液。因此，如何有效控制胸腔積液，防止復(fù)發(fā)，緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，延長生存期，成為治療的目標。雖然采用滑石粉胸膜固定術(shù)治療效果牢靠，但引起急性胸膜炎及胸膜炎樣劇烈胸痛，且呼吸困難、發(fā)熱、肺不張、膿胸及急性呼吸衰竭等發(fā)生率高[10]，甚至發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，臨床應(yīng)用受限。我們所采取的方法雖也只是一種姑息性治療方法，但有效地結(jié)合胸腔鏡微創(chuàng)診治及熱化療協(xié)同作用，對MPEs 具有較好的治療作用，效果可靠，對老年患者亦適應(yīng)，在臨床上有較高的應(yīng)用價值。

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