周華楊 覃志高

南寧食品藥品檢驗(yàn)所，廣西南寧 530001

鹽酸乙胺丁醇是一種毒性較低、較安全有效的一線抗結(jié)核藥物，對(duì)所有類型的結(jié)核分枝桿菌均有高度抗菌活性，可滲入增殖期結(jié)核桿菌體內(nèi)，干擾RNA的合成，選擇性抑制結(jié)核桿菌的繁殖[1]，由于該藥開發(fā)較早、療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、應(yīng)用廣泛一直被中國(guó)藥典所收載，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，鹽酸乙胺丁醇片中的氯化物鑒別試驗(yàn)與藥典附錄Ⅲ中的一般鑒別試驗(yàn)中氯化物鑒別試驗(yàn)嚴(yán)格來(lái)說并不一致，一個(gè)真品按照這2種方法進(jìn)行試驗(yàn)可得出2種截然不同的結(jié)果，按品種項(xiàng)下的方法操作則結(jié)果為假陰性，而按附錄Ⅲ中的方法操作則結(jié)果為真陽(yáng)性，現(xiàn)報(bào)道如下，希望引起有關(guān)部門重視。

1 試劑與藥品

硫酸、二氧化錳均為分析純；稀硝酸、氨試液、碘化鉀淀粉試紙均為以分析純?cè)囁幣渲贫傻脑囈夯蛟嚰垼⒃谟行趦?nèi)；水為純化水；鹽酸乙胺丁醇片（3批不同廠家的樣品）。

2 方法與結(jié)果

2.1 品種方法

2.1.1 鹽酸乙胺丁醇片[2-7]鑒別：取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于鹽酸乙胺丁醇0.1 g），加水10 mL，振搖使鹽酸乙胺丁醇溶解，濾過，濾液照鹽酸乙胺丁醇項(xiàng)下的鑒別（1）、（3）項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。

2.1.2 鹽酸乙胺丁醇項(xiàng)下的鑒別（3）試驗(yàn) 本品顯氯化物的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）。

2.2 共性方法

附錄Ⅲ[4-7]下氯化物鑒別試驗(yàn)的規(guī)定。（1）取供試品溶液，加稀硝酸使成酸性后，滴加硝酸銀試液，即生成白色凝乳狀沉淀；沉淀加氨試液即溶解，再加稀硝酸酸化后，沉淀復(fù)生成。如供試品為生物堿或其他有機(jī)堿的鹽酸鹽，須先加氨試液使成堿性，將析出的沉淀濾過除去，取濾液進(jìn)行試驗(yàn)。（2）取供試品少量，置試管中，加等量的二氧化錳，混勻，加硫酸濕潤(rùn)，緩緩加熱，即發(fā)生氯氣，能使用水濕潤(rùn)的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色。

2.3 結(jié)果

上述2種方法的3批樣品結(jié)果均表明：在氯化物的氯氣生成反應(yīng)上，前法未能鑒別出供試品中含有鹽酸乙胺丁醇；而后法則顯示出良好的陽(yáng)性反應(yīng)。

3 分析與建議

3.1 有機(jī)堿的判斷依據(jù)

共性標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：如供試品為生物堿或其他有機(jī)堿的鹽酸鹽，須先加氨試液使成堿性，將析出的沉淀濾過除去，取濾液進(jìn)行試驗(yàn)。但如何判斷鹽酸乙胺丁醇是否為生物堿或其他有機(jī)堿卻沒有依據(jù)，為了能順利對(duì)氯離子進(jìn)行鑒別，檢驗(yàn)者開始根據(jù)“丁醇”這一字眼判斷其為一般有機(jī)化合物而進(jìn)行試驗(yàn)，如果碰到與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不相符的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象（如加稀硝酸酸化時(shí)，有沉淀生成；沉淀加氨試液只有部分溶解）則無(wú)法作出正確判斷；后來(lái)注意到該藥品名稱里有“乙胺”這一字眼，又判斷其應(yīng)該為有機(jī)堿（或生物堿）類物質(zhì)，再按共性標(biāo)準(zhǔn)的方法處理樣品后方進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，所以說，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的松散性是導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)操作隨意性的主因，如果在該品種中相關(guān)內(nèi)容處能明確規(guī)定該藥物為生物堿或其他有機(jī)堿的鹽酸鹽即能消除由此帶來(lái)的歧義，使實(shí)驗(yàn)操作明朗化。

3.2 氯氣生成的影響因素

3.2.1 物態(tài)因素 經(jīng)過對(duì)比上述標(biāo)準(zhǔn)的操作要求可知，鹽酸乙胺丁醇片是取濾液（即供試品溶液）而附錄Ⅲ是取供試品進(jìn)行氯氣生成反應(yīng)，兩者的規(guī)定不具等同性（即前者為液體形態(tài)；后者為固體形態(tài)），而實(shí)驗(yàn)證明，前者未能生成氯氣使用水濕潤(rùn)的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色而后者的反應(yīng)現(xiàn)象非常明顯，甚至可以聞到氯氣特有的強(qiáng)烈刺激性氣味。所以說，就鹽酸乙胺丁醇片而言，以固態(tài)進(jìn)行氯氣生成反應(yīng)是必須的，否則會(huì)出現(xiàn)假陰性反應(yīng)。3.2.2 理論與實(shí)際分析 從反應(yīng)的本質(zhì)來(lái)說，上述反應(yīng)是一個(gè)氧化還原反應(yīng)，根據(jù)有關(guān)原理及能斯特方程式[8]，在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下（溫度為20℃，各反應(yīng)物質(zhì)的量均為1 mol/L）， 二氧化錳（+4價(jià)）被還原為錳離子（+2價(jià)）的電動(dòng)勢(shì)為1.208 V，而氯離子被氧化為氯氣的電動(dòng)勢(shì)為1.3583 V，即，此時(shí)不可能生成氯氣。而鹽酸乙胺丁醇片取濾液進(jìn)行試驗(yàn)，此時(shí)供試品溶液的[Cl-]、[H+]均較低（鹽酸乙胺丁醇0.1g→10 mL，鹽酸乙胺丁醇的分子量為277.23，即濾液的[Cl-]約為0.036 mol/L，此時(shí)，氯離子的濃度降低了約2個(gè)數(shù)量級(jí)；氫離子的濃度也降低了1個(gè)數(shù)量級(jí)），而生成氯氣的電動(dòng)勢(shì)為1.208+（0.0592/2）lg（[MnO2][ H+]4/[ Mn2+]）-1.3583-（0.0592/2）lg（PCl2/[ Cl-]2），由此可見，為了逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下的反應(yīng)方向，必須采取一定合理措施，即盡可能提高氫離子、氯離子的濃度（這2種離子對(duì)氯氣生成是呈二次方與四次方的對(duì)數(shù)的貢獻(xiàn)），而實(shí)際上，這2種離子的濃度不能直接提高的，只有盡可能降低反應(yīng)體系中的水量來(lái)增大其濃度，同時(shí)，為了保持反應(yīng)體系中較低的氯氣量，實(shí)驗(yàn)要求通過加熱將其除去，使其得以源源不斷的生成，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，氫、氯離子的不斷減少，水不斷生成，反應(yīng)逐漸緩慢直至停止，所以逐漸聞不到氯氣特有的刺激性氣味也是一個(gè)佐證。

4 討論

4.1 問題產(chǎn)生的原因

筆者認(rèn)為，之所以出現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇片氯化物鑒別與附錄Ⅲ一般鑒別試驗(yàn)中氯化物鑒別標(biāo)準(zhǔn)描述不一致的情況，不是鑒別試驗(yàn)方法根本上不相符，直接原因是由于共性標(biāo)準(zhǔn)在具體品種中2次轉(zhuǎn)述而引起內(nèi)容表述（鹽酸乙胺丁醇片的鑒別試驗(yàn)按照鹽酸乙胺丁醇鑒別項(xiàng)下進(jìn)行，鹽酸乙胺丁醇則按照附錄Ⅲ中氯化物鑒別項(xiàng)下進(jìn)行，此時(shí)要求使用“供試品”及“供試品溶液”進(jìn)行不同的鑒別試驗(yàn)，但鹽酸乙胺丁醇片僅取“濾液”進(jìn)行試驗(yàn)）涵接不好不能兼顧所致，所以標(biāo)準(zhǔn)修訂部門應(yīng)對(duì)此進(jìn)行修訂，使品種標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容很好的與共性標(biāo)準(zhǔn)涵接起來(lái)。

4.2 內(nèi)容修改建議

為了避免原文的歧義，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)作如下修改：取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于鹽酸乙胺丁醇0.2 g），加水20 mL，振搖使鹽酸乙胺丁醇溶解，濾過，濾液均分2份，1份照鹽酸乙胺丁醇項(xiàng)下的鑒別（1）試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)；另一份置水浴上蒸干，殘?jiān)鼞?yīng)顯氯化物的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）。

[1] 劉海濤，孟玲宇，張海麗.鹽酸乙胺丁醇致剝脫性皮炎1例分析報(bào)告[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物用，2009，3（24）：175-176.

[2] 衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（二部）[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1985：347.

[3] 衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（二部）[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1990：430.

[4] 衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（二部）[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1995：553，附錄 32.

[5] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（二部）[S].北京： 化學(xué)工業(yè)出版社，2000：537，附錄25.

[6] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（二部）[S].北京： 化學(xué)工業(yè)出版社，2005：456，附錄21.

[7] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（二部）[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：623-624，附錄 22.

[8] 章琦.無(wú)機(jī)化學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：160-170.