江明宏，王霞，曹雪濱

近年來，缺血性心肌病的治療思路與模式的改變使其病死率不斷下降，但隨著人口的老齡化及不健康生活方式的擴(kuò)散，使得缺血性心肌病的患病率和死亡率仍持續(xù)增長。目前，人們已逐漸認(rèn)識到，心肌缺血與代謝有關(guān)，開始逐漸關(guān)注心肌能量代謝在缺血性心肌病中的作用。既往治療多采用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑及洋地黃類藥物，曲美他嗪是一種優(yōu)化心肌能量代謝的新型藥物，本文將就缺血性心肌病的與曲美他嗪在缺血性心肌病中的應(yīng)用作一綜述。

1 缺血性心肌病的命名及分類

1969年，Raftery首先描述了4例擴(kuò)張性心肌病（DCM）同時伴有嚴(yán)重冠狀動脈粥樣硬化的病例，經(jīng)冠狀動脈造影證實為嚴(yán)重冠狀動脈三支損害，認(rèn)為不能簡單診斷為“擴(kuò)張型心肌病”；1970年，Burch等將這種臨床類型的病變定義為缺血性心肌?。╥schemic cardiomyopathy, ICM）；1974年，Yatteau等將ICM的范圍擴(kuò)展為冠狀動脈阻塞性病變合并左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤25%；1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）/國際心臟病學(xué)會（ISFC）以病理生理學(xué)、病因?qū)W為基礎(chǔ)更新了心肌病的定義和分類，將缺血性心肌病歸于特異性心肌病的范疇，并將其定義為“表現(xiàn)類似擴(kuò)張型心肌病，出現(xiàn)不能被冠狀動脈病變或缺血損傷程度來解釋的收縮功能受損[1]”。陳灝珠[2]將缺血性心肌病定義為：冠狀動脈粥樣硬化病變使心肌的供氧和需氧不平衡而導(dǎo)致心肌細(xì)胞減少、壞死、心肌纖維化、心肌瘢痕形成的疾病，亦稱為心肌硬化或心肌纖維化。其臨床特點是心臟變得僵硬，逐漸擴(kuò)大，發(fā)生心律失常型和心力衰竭型冠心病，是終末期冠心病的一種[3]，并且冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重，多為多支病變，左室功能明顯受損，多數(shù)LVEF≤35%。臨床多表現(xiàn)為心律失常和心力衰竭，因此也稱心律失常和心力衰竭型冠心病。

2 缺血性心肌病的病理生理基礎(chǔ)

冠狀動脈粥樣硬化為缺血性心肌病的主要病因，且常系多次心肌梗死之結(jié)局。此外，尚見冠狀動脈先天性異常以及冠狀動脈血管炎所致的缺血性心肌病[4]。

2.1 缺血致心室機(jī)械做功受抑 冠狀動脈粥樣硬化為缺血性心肌病的主要基礎(chǔ)病變，且有多支病變、病變程度嚴(yán)重的特點。臨床可表現(xiàn)為多發(fā)性或復(fù)發(fā)性心肌梗死、室壁張力增高、室壁僵硬或心臟擴(kuò)大（后三者與壞死心肌和既往壞死區(qū)的瘢痕組織互為交織有關(guān)）。心臟泵血功能隨壞死心肌細(xì)胞收縮能力的喪失而下降。通常心功能受累的程度取決于梗死面積、梗死部位及正常心肌的代償作用，其中以梗死面積為重要。當(dāng)梗死面積＞左心室面積10%時，LVEF降低；當(dāng)梗死面積＞左心室面積23%時可出現(xiàn)心力衰竭癥候群。此外，前壁心肌梗死較下壁心肌梗死更易造成心功能不全。盡管非梗死區(qū)的心肌細(xì)胞代償性肥大可補(bǔ)償一部分心功能，但發(fā)生代償后由于毛細(xì)血管網(wǎng)比例降低，因此可能造成心肌缺血進(jìn)一步加劇。Dash曾明確指出，僅有多支冠狀動脈狹窄并不一定構(gòu)成本病，必須在發(fā)生多次心肌梗死后才會導(dǎo)致缺血性心肌病。據(jù)此，人們確認(rèn)缺血性心肌病是在嚴(yán)重多支冠狀動脈病變基礎(chǔ)上，發(fā)生多發(fā)或復(fù)發(fā)性心肌梗死導(dǎo)致心臟擴(kuò)大和充血性心力衰竭形成的。

2.2 冬眠心肌破壞心室肌興奮收縮藕聯(lián) 冬眠心肌指的是，在持續(xù)性低灌注的情況下，一部分心肌細(xì)胞代謝減慢、收縮能力下降，但在恢復(fù)灌注后其代謝能力和收縮功能有可能恢復(fù)至正常，是心臟對慢性缺血的一種適應(yīng)性表現(xiàn)；當(dāng)冠脈血流減少時，冬眠心肌能夠降低做功、減少氧耗，最大限度地維持心肌細(xì)胞存活。Cleland等[5]報道，缺血性心肌病患者存在冬眠心肌的比例達(dá)59%。興奮收縮藕聯(lián)是將心肌細(xì)胞電興奮傳遞至細(xì)胞內(nèi)并轉(zhuǎn)換成機(jī)械收縮的過程，主要涉及細(xì)胞膜離子通道、胞漿內(nèi)和肌質(zhì)網(wǎng)的鈣動態(tài)循環(huán)和收縮蛋白等。組織學(xué)研究顯示，冬眠心肌肌原纖維數(shù)目減少、排列紊亂、肌小節(jié)結(jié)構(gòu)不完整；灶性間質(zhì)纖維增生、胞漿空泡化、肌漿網(wǎng)減少、線粒體腫脹、嵴稀疏、不完整；胞漿中糖原、核周細(xì)胞器減少或消失等，都會破壞心肌興奮收縮耦聯(lián)。Bito等[6]指出，冬眠心肌的細(xì)胞肥大，動作電位時程延長，L型Ca2+電流和Ca2+釋放減少，成為導(dǎo)致其收縮功能障礙的主要因素。

2.3 自主神經(jīng)紊亂致心臟調(diào)控失衡 心肌缺血可激活交感神經(jīng)，造成心率增加，同時還可影響肌漿網(wǎng)鈣ATP酶 [ sarcoendoplasmic reticulum Ca2+-adenosine triphshatase（ATPase），SERCA ]的活性，而SERCA可將胞漿內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)入肌漿網(wǎng)內(nèi)，對Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮著主要作用。隨著心肌耗能的增加，SERCA下調(diào)，表現(xiàn)為心肌收縮力-頻率負(fù)相關(guān)，加速心肌細(xì)胞凋亡，同時由于β腎上腺素能信號傳遞缺陷，導(dǎo)致心血管對兒茶酚胺的應(yīng)答中重度遲鈍，導(dǎo)致心肌收縮力減弱。另有研究發(fā)現(xiàn)，分布于心肌的交感神經(jīng)對可逆性缺血敏感，臨床呈現(xiàn)交感神經(jīng)調(diào)控失衡，又稱神經(jīng)頓抑，重癥者可發(fā)生猝死，考慮與缺血損傷的心肌細(xì)胞釋出激發(fā)電不穩(wěn)定的基質(zhì)因子引發(fā)致死性心律失常有關(guān)[7]。

2.4 細(xì)胞因子損傷心室舒縮功能 心臟損傷后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的合成增加，誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1（ET-1）表達(dá)。ET-1能夠刺激神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素（NE）并可增強(qiáng)其生物學(xué)效應(yīng)，此外還參與促進(jìn)心室、血管的組織病理性肥厚及纖維化。研究顯示，ET-1的含量與急性心肌梗死（AMI）明顯相關(guān)，AMI發(fā)病數(shù)小時后，ET-1即達(dá)高峰，而后逐漸下降。此外，TNF-α及白細(xì)胞介素-1（IL-1）等炎性細(xì)胞因子還可調(diào)節(jié)E-選擇素的表達(dá)。E-選擇素屬于細(xì)胞黏附分子家族，能夠介導(dǎo)血細(xì)胞與血細(xì)胞之間，以及血細(xì)胞與血管內(nèi)皮之間的粘連反應(yīng)。Wilhelmi等[8]的研究表明，炎癥反應(yīng)在缺血性心肌病的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵的作用，細(xì)胞因子的過度表達(dá)及連鎖啟動能夠引發(fā)和加劇缺血性心肌病心室舒縮功能障礙。

3 臨床表現(xiàn)及診斷

1984年，Pantely將缺血性心肌病分為限制型和擴(kuò)張型兩種。限制型心肌病以心室舒張功能減退為主，又稱僵硬心臟綜合征，心室增大并不明顯，雖然心臟舒張功能明顯減弱，臨床上也有心肌缺血及左心功能不全的表現(xiàn)，但心臟收縮功能多數(shù)正常或僅輕度受損。擴(kuò)張型缺血性心肌病心室腔明顯擴(kuò)大；臨床以慢性充血性心肌病和心力衰竭為主要表現(xiàn)，心絞痛僅見于病程中的某一時期，隨后隨心力衰竭癥狀的加劇心絞痛減輕，甚至消失；常伴心律失常，以室性早搏、心房顫動及左束支傳導(dǎo)阻滯多見；約14%～24%缺血性心肌病患者可出現(xiàn)血栓性栓塞癥狀，尤好發(fā)于心房顫動及心腔明顯擴(kuò)大者。因此，凡存在心臟擴(kuò)大、心力衰竭及心絞痛等典型臨床表現(xiàn)，且有明確冠心病病史，在排除其他導(dǎo)致心臟擴(kuò)大原因后應(yīng)考慮本病。臨床診斷須具有3個肯定條件和2個否定條件。肯定條件：①有患冠狀動脈疾病的依據(jù)（心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈造影陽性）；②心臟明顯擴(kuò)大；③頑固性心力衰竭；否定條件：①冠心病并發(fā)癥（室壁瘤、室間隔穿孔、乳頭肌功能不全）引起的心力衰竭；②其他心臟病或其他原因所致的心臟增大和心力衰竭。

4 缺血性心肌病的治療

缺血性心肌病的心臟病變屬不可逆性改變，內(nèi)科治療以改善心功能、緩解癥狀、延長患者生命為主要目標(biāo)。ICM預(yù)后差，缺乏有效治療方法，目前的治療方法主要包括[9]：①重建血運(yùn)，如介入治療、冠脈搭橋、血管再生；②心肌再生，自體骨骼肌成肌細(xì)胞移植；③改善心功能，藥物治療、左室減容術(shù)、房室瓣成形或置換術(shù)、聚質(zhì)網(wǎng)心室包繞術(shù)、心臟再同步化；④心肌能量代謝改善；⑤終末期的心臟移植。以下將重點描述缺血性心肌病心肌能量代謝改善治療。

4.1 缺血性心肌病的能量代謝特點 正常人心臟合成ATP所需能量的60%～90%來源于游離脂肪酸（FFA），10%～40%來源于葡萄糖和乳酸。輕度心肌缺血時由于組織供氧下降使得葡萄糖不能被充分氧化，而是形成乳酸堆積在心肌細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的pH下降，引起細(xì)胞酸中毒，導(dǎo)致心臟收縮功能下降；中度心肌缺血時，由于交感神經(jīng)兒茶酚胺系統(tǒng)活化，心肌FFA氧化增加，線粒體NADH增加，抑制丙酮酸脫氫酶（PDH），使丙酮酸氧化受抑，葡萄糖酵解和氧化藕聯(lián)失調(diào)，致使心肌細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+及Na+超載，造成細(xì)胞受損[10]。心肌在缺血缺氧后能量減少的程度，直接決定著病程的發(fā)展和預(yù)后。心臟能量代謝藥物可在不明顯改變心率、血壓和冠狀動脈血流的前提下，通過改善心肌細(xì)胞的能量代謝過程，使心肌細(xì)胞獲得更多能量，滿足其生理功能需要。

4.2 曲美他嗪（TMZ）的藥理作用 缺血性心肌病是慢性心力衰竭的一個重要原因[11]。盡管近年來以ACEI、β受體阻滯劑、利尿劑為基礎(chǔ)的治療方案在心力衰竭的治療中取得了較好療效，但其主要影響的是血流動力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，并不適用于缺血性心肌病導(dǎo)致的心力衰竭。TMZ是一種新型的能夠改善心肌能量代謝的抗心肌缺血藥物，其治療心力衰竭的機(jī)制[12]可能為：①作用于心肌細(xì)胞線粒體，通過抑制3-酮?；蚪饷福?-KAT）的活性和β氧化作用，使心肌能量代謝由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)移，增進(jìn)葡萄糖氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多的ATP，增加心肌細(xì)胞對氧的利用，同時減輕氧自由基造成的細(xì)胞膜損傷和膜溶解，增加磷脂合成；減輕慢性氧耗竭造成的線粒體功能損害，從而減輕缺血性左室功能不全；②TMZ可減輕冠心病心力衰竭患者的心肌缺血及由缺血引起的細(xì)胞內(nèi)酸中毒和鈉鈣蓄積，從而保護(hù)心臟收縮功能；③TMZ可減少自由基及ET-1的釋放，保護(hù)內(nèi)皮功能，減少心肌細(xì)胞凋亡及損傷所致的心肌重構(gòu)和心功能減退；④TMZ不影響心肌血供且不依賴于血流動力學(xué)。

4.3 曲美他嗪在缺血性心肌病中的應(yīng)用 缺血性心肌病是冠心病外科治療中的一個較為棘手的問題。近年來，臨床研究表明，改善心肌能量代謝可有效減輕心肌缺血癥狀[13]。Brottier[14]早在1990就提出，在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加用TMZ 60 mg/d 6個月后，嚴(yán)重性缺血性心肌病患者的臨床癥狀明顯改善，LVEF顯著提高。Sisakian等[15]將82例缺血性心肌病患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組在常規(guī)治療（ACEI、利尿劑、β受體阻滯劑、強(qiáng)心劑和抗凝劑）基礎(chǔ)上加用TMZ（35 mg，bid），對照組采用常規(guī)治療。3個月后，治療組較對照組心功能分級明顯改善，LVEF明顯提高[（34.5±3.8）%～（38.0±4.8）% vs.（32.4±5.6）%～（33.2±5.8）%]，6min步行實驗距離增加[（215±17.5）m～（245±20.7）m vs. （208.2±12.4）m～（210.2±14.2）m]，且上述兩項數(shù)據(jù)均統(tǒng)計學(xué)差異，說明TMZ能夠增加缺血性心肌病患者的臨床獲益。

最近一項研究將48例缺血性心肌病合并心室功能低下的老年患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組在標(biāo)準(zhǔn)心血管治療基礎(chǔ)上加用TMZ（20mg，bid），對照組采用標(biāo)準(zhǔn)治療，6個月后通過直觀類比標(biāo)度對生活質(zhì)量進(jìn)行全面評價。結(jié)果顯示，治療組的生活質(zhì)量得到很大改變，而對照組無明顯改變[16]。曾兆雄[17]將96例因缺血性心肌病導(dǎo)致慢性心力衰竭（NYHYⅡ～Ⅳ級）患者分為TMZ組[ 50例，常規(guī)治療+TMZ（20 mg，tid）]和對照組（46例,常規(guī)治療），3個月后的結(jié)果顯示，TMZ可進(jìn)一步減少左室收縮末期內(nèi)徑（ESD）、左室收縮末期容積（ESV），提高短軸縮短分?jǐn)?shù)（FS）、心室搏出量（SV）、LVEF，改善患者的心臟收縮功能，并可延長6 min步行距離，提高患者的運(yùn)動耐量。另外，TMZ還可減少缺血引起的心臟電生理異常、降低室顫閾值、減少缺血再灌注損傷及再灌注心律失常、改善AMI所致缺血性心肌病患者的左心功能等[18]。

綜上所述，TMZ作為一種新型的影響心肌代謝的藥物，使心肌細(xì)胞對能量的依賴從以脂肪酸氧化為主轉(zhuǎn)移到以葡萄糖氧化為主，增加了葡萄糖利用，提高了ATP的生成率，從而減少心肌損傷達(dá)到心肌保護(hù)的作用[19,20]。通過常規(guī)療法+TMZ治療缺血性心肌病導(dǎo)致的心力衰竭，能夠改善缺血性心肌病左室收縮舒張功能及心功能分級，并提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

[1]中華心血管病雜志編輯委員會心肌炎對策專題組. 關(guān)于成人急性病毒性心肌炎診斷參考標(biāo)準(zhǔn)和采納世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學(xué)會聯(lián)合會工作組關(guān)于心肌病定義和分類的意見[J]. 中華心血管病雜志,1999,27(6):405-7.

[2]陳灝珠. 實用內(nèi)科學(xué)[M]. 12版. 北京：人民衛(wèi)生出版社,2005:1491-2.

[3]汪麗,曹予中. 缺血性心肌病的診治現(xiàn)狀[J]. 現(xiàn)代保健.醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究,2006,3(7):161-2.

[4]王鳴和,王駿. 缺血性心肌病的研究近況[J]. 國際心血管病雜志,2007,34(1):1-5.

[5]Cleland JG,Pennell DJ,Ray SG,et al. Myocardial viability as a determination of the ejection fraction response to carvedilol in patients with heart failure (CHRISTMAS trial):randomized,controlled trial[J]. Lancet,2003,362(9377):14-21.

[6]Bito V,Henizel FR,Weidemann F,et al. Cellular mechanisms of contractile dysfunction in hibernating myocardium [J]. CirecRes,2004,94(6):794-801.

[7]Canty JM Jr,Fallavollita JA. Hibernating myocardium[J]. J Nucl Cardiol,2005, 12(1):104-19.

[8]Wilhelmi MH,Leyh RG,Wilhelmi M,et al. Upregulation of endothelial adhesion molecules in hearts with congestive and ischemic cardiomyopathy: immunohistochemical evaluation of inflammatory endothelial cell activation[J]. Eur J cardiothorac Surg,2005,27(1):122-7.

[9]李少波. 缺血性心肌病的治療進(jìn)展[J]. 海南醫(yī)學(xué),2009,20(12):1-3.

[10]郭瑄,周建生. 心肌代謝性藥物-曲美他嗪臨床研究進(jìn)展[J]. 心臟雜志,2003,15(4):378-80.

[11]Mody FV,Sigh BN.Mohiuddin IL,et al. Trimetazidine induced enhancement of myocardial gilucose utilization in normal and ischimic myocardial tissue an elevation by position emission tomography[J]. Am J Cardiol,1998,82(5A):42K-49K.

[12]張惠芳,劉金霞,劉大成,等. 曲美他嗪治療80歲以上高齡老人冠心病心力衰竭的臨床觀察[J]. 河北醫(yī)學(xué),2011,17(7):944-6.

[13]李瑛,劉鵬鷹,陳靈,等. 曲美他嗪對老年人冠心病的心臟保護(hù)作用[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2005,24(7):534-6.

[14]Brottier L,Batat JL,Combe C,et al. Therapueutic value of a cardioprotective agent in patient with severe ischemic cardiomyopathy[J]. Eur Heart J,1990,11(3):207-12.

[15]Sisakin H,Torqomvan A,Barkhudarvan A. The effect of trimetazidine on left vencricular systolic function and physical tolerance in patients with ischemic cardiomyopathy[J]. Acta Cardiol,2007,62(5):493-9.

[16]Marazzi G,Gebara O,Vitale C,et al. Effect of trimetazidine on quality of life in elderly patients with ischemic dilated cardiomyopathy[J].Adv Ther,2009,26(4):455-61.

[17]曾兆雄,黃笑興. 曲美他嗪治療缺血性心肌病心力衰竭的臨床觀察[J]. 廣州醫(yī)藥,2008,39(5):22-3.

[18]許曉晗,張維君. 曲美他嗪在急性心肌梗死中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志,2011,6(6):559-61.

[19]趙志宏,何并文. 曲美他嗪對心肌保護(hù)的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(7):1074-6.

[20]王瑋瑋,蔡尚朗. 辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對慢性充血性心力衰竭患者左心室重構(gòu)的影響[J]. 中國醫(yī)藥,2011,6(5):532-533.