姚薇，萬征

Polypill是多種藥物組成的固定復方片劑，其優(yōu)點是能夠同時降膽固醇、降血壓、減少心血管疾病和卒中風險。因此，它已不同于以往“復方藥片”的概念。新近研究均表明由多成分組成的Polypill可降低約60%心血管疾病及40%腦卒中發(fā)生率[1]，提高患者接受治療的依從性[2]，為現(xiàn)代心血管疾病防治提供了新模式。

1 Polypill的由來

由于血壓和血脂水平與心血管疾病的發(fā)生風險線性相關，即在一定范圍內，血壓或血脂水平越低，發(fā)生心血管病的風險就越低。因此對于存在心血管病危險因素的無癥狀人群或心血管患者往往需要服用多種藥物控制血壓、血脂，以降低心血管病風險，不僅加重患者的經濟負擔，而且患者依從性差，易導致治療失敗。因此，人們設想用一片藥來同時達到降壓、降脂、改善心血管病預后的目的。

2002年，Yusurf在《柳葉刀》（Lancet）中首次提出用一種組合藥片來預防心血管病以便患者服用的觀點[3]。次年，Wald和Law在《英國醫(yī)學雜志》（British Medical Journal）中詳述了用“Polypill”防治心血管病的設想，提出將阿司匹林（75mg）、阿托伐他?。?0mg）或辛伐他?。?0mg）、三種降壓藥（噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑即ACEI，藥物劑量都是常規(guī)用量的一半）和葉酸（0.8mg）做成固定復方制劑應用，經計算可預防88%心肌梗死和80%腦卒中風險，且安全性良好[4]。他們建議已患心血管病患者和年齡55歲以上的人群都應服用，且在開始治療之前及治療過程中均無須測定血壓和血脂等高危人群。該設想的新意是完全不限于只針對高血壓和高血脂，對血壓和血脂正常，但年齡屬于心血管病高危人群的個體均進行干預。

2 Polypill的爭議

自從Polypill的概念提出后，對于Polypill價值一直存在不同意見。

支持者認為，超過一定年齡之后，每個人患心血管病危險都會增高，對于總體心血管病危險升高的患者，即使血壓和血脂水平不高，也需要進行降壓和降脂治療[5,6]。然而，實際上這些藥物都未得到有效的臨床應用，其中對多種藥物處方的依從性差是最大障礙。Polypill最大的好處是使治療簡單化，不僅能解決依從性差、藥物處方不合理、藥費貴等諸多問題，還有助于降低個體發(fā)生心血管疾病的整體風險[7,8]。

反對者則認為，在臨床實踐中，醫(yī)師和患者對Polypill的接受程度可能并不高，尤其當患者對藥物中某一組分不耐受時[9]。例如，如果Polypill中的阿司匹林可能會導致消化道不良反應，β受體阻滯劑可能加重哮喘患者不適，ACEI可能導致咳嗽等。再者，目前對于Polypill的療效、安全性、服藥依從性及經濟學特性等尚缺少大型臨床試驗證據，大力推崇未免為時過早。另有學者認為，心血管病基本的一級預防應以改善生活方式的主動預防措施為主，如合理膳食、體育鍛煉等，而Polypill屬于消極被動的方法，而且若不加鑒別地在所有55歲以上的人群都推廣Polypill使用，將會“制造”出更多的患者，造成醫(yī)療過度[10]；對于心血管病高危的患者治療應該個體化，用一片藥解決所有患者的問題在理論和實踐上未必可行。

3 Polypill的研究進展

雖然目前對Polypill有諸多爭議，但是研究者們并沒有放慢臨床試驗的腳步。目前已經完成了6項心血管病一級預防研究，最重要的是2009年4月Yusurf在《柳葉刀》雜志發(fā)表的TIPS 研究[1]，該研究首次對中老年健康人群使用Polypill的耐受性和該藥對心血管的影響進行了隨機雙盲臨床試驗。該試驗在印度入選2053例無心血管病、但具有一項心血管病危險因素的受試者。研究發(fā)現(xiàn)，Polypill組（阿司匹林100mg、辛伐他汀20mg、氫氯噻嗪12.5mg、阿替洛爾50mg和雷米普利5mg）可降低收縮壓（SBP）7.4mmHg、舒張壓（DBP）5.6mmHg、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）0.7mmol/L；同時降低62%心血管病和42%腦卒中發(fā)生風險，且耐受性良好。因各種原因停用Polypill的比例與單藥接近，咳嗽、低血壓、高血鉀及血肌酐升高等不良事件發(fā)生比例，無明顯增加。此后，Malekzadeh等[11]在伊朗進行的另一項隨機雙盲安慰劑對照研究表明，Polypill組（阿司匹林80mg、阿托伐他汀20mg、依那普利2.5mg和氫氯噻嗪12.5mg）和安慰劑組相比，降低SBP 5mmHg、LDL-C 0.46mmol/L，經計算降低34%心血管病和21%缺血性腦卒中發(fā)生風險。Polypill組和安慰劑組的試驗脫落率和不良事件發(fā)生率相似，隨訪期間Polypill組絕大多數(shù)受試者表示無不適。以上研究證明，過去對于活性成分越多，不良反應越多，耐受性越差的推斷是不正確的。不過值得注意的是，以上兩個研究入選的都是心血管病低?；颊撸虼藢祲汉徒抵委煹哪褪苄暂^好。

對于心血管病中、高危風險的患者，應用Polypill效果及耐受性如何？2011年5月，一項含有4種成分復方制劑的隨機安慰劑對照臨床試驗公布，再次引發(fā)了人們對于Polypill的關注。該試驗是首次國際性研究，共入選了包括美國、英國、澳大利亞等在內的7個國家的378名受試者，納入標準為5年Framingham心血管病發(fā)生風險至少為7.5%[12]。研究結果顯示，Polypill組（阿司匹林75mg、辛伐他汀20mg、賴諾普利10mg和氫氯噻嗪12.5mg）降低SBP 9.9mmHg、LDL-C 0.8mmol/L，經計算可降低60%心血管病、62%缺血性腦卒中和18%出血性腦卒中發(fā)生風險，因為不良反應而停用Polypill比例和安慰劑相似，且大部分不良反應發(fā)生在試驗早期[13]。同年，另一項在斯里蘭卡進行的試驗結果發(fā)表，該研究入選10年心血管病發(fā)生風險大于20%的患者，結果表明Polypill組（阿司匹林75mg、辛伐他汀20mg、賴諾普利10mg和氫氯噻嗪12.5mg）降低SBP、總膽固醇與心血管事件風險以及對血肌酐和血鉀的影響和常規(guī)治療相比均無差異[14]，Polypill組脫落率僅6%，患者耐受性良好。以上研究表明，Polypill對于中、高危的患者同樣能夠降低心血管風險和腦卒中風險，且患者耐受性良好。

2012年又有幾項最新臨床試驗結果公布。Wald[15]等進行的隨機雙盲安慰劑對照交叉試驗，共納入印度86例50歲以上無心血管疾病的人群，結果表明Polypill組（辛伐他汀40mg、氨氯地平2.5mg、氯沙坦 25mg和氫氯噻嗪12.5mg）可降低SBP 17.9mmHg、DBP 9.8mmHg、LDL-C 1.4mmol/L，經計算可降低72%心血管病和64%缺血性腦卒中發(fā)生風險，安全性和依從性方面與安慰劑組比較均無差異。該研究指出，即使沒有高血壓和高脂血癥等危險因素，50歲以上的人群服用Polypill也是安全有效的。另一項由David及Wald等[2]進行的試驗，共納入269名55歲以上的受試者，平均隨訪20個月，研究結果表明服用Polypill組（辛伐他汀40mg、氨氯地平2.5mg、賴諾普利5mg或坎地沙坦 4mg、芐氟噻嗪1.25mg和葉酸0.8mg）安全性及依從性良好，且在開始治療之前及治療過程中均無須監(jiān)測血壓和血脂水平。由Yusuf公布的TIPS-2（Indian Polycap Trial-2）研究[16]共納入印度518例40歲以上患有血管疾病或糖尿病的患者（有或無高血壓），研究結果表明每日服用2片Polypill（阿司匹林100mg、辛伐他汀20mg、氫氯噻嗪12.5mg、阿替洛爾50mg和雷米普利5mg）與服用1片Polypill相比，可進一步降低SBP 2.8mmHg、DBP 1.7mmHg，且耐受性良好。該試驗說明，Polypill劑量加倍可增加患者獲益，同時無嚴重不良反應。這兩個試驗結果再次驗證了Polypill有效性和安全性。

但既往試驗多存在病例數(shù)偏少、觀察時間短等缺陷。因此，學者們又進行了大規(guī)模、長隨訪年限的臨床試驗。包括：①TIPS-3（Indian Polycap Trial-3）研究[17]，預計入選5500例受試者，入選標準是男性55歲以上或女性60歲以上，無心血管疾病或中風病史，于2011年在10個國家開始，預期隨訪5年，觀察終點為主要心血管事件；②HOPE-3（Heart Outcomes Prevention Evaluation）研究[18]，入選受試者12500人，在22個國家進行，入選標準是男性55歲以上及女性65歲以上，至少具有一項心血管病危險因素，或女性年齡60歲以上且具有至少兩項心血管病危險因素，觀察終點為主要心血管事件。該研究于2010年開始，預期研究時間為5年；③Kanyini-GAP研究[19]，于2010年在澳大利亞開始，共納入有動脈血栓病史或5年心血管風險大于15%的高?；颊遊20]1000人，隨機分為Polypill組和常規(guī)治療組，觀察18個月，旨在明確心血管風險降低程度、藥物依從性、不良事件發(fā)生情況和經濟學效益等問題；④FOCUS研究[21,22]，在歐洲納入1340名40歲以上心肌梗死后患者，主要觀察Polypill的依從性、有效性和安全性，研究于2012年開始，觀察18個月。我們有理由期待上述研究將為Polypill的應用提供更多的證據。

4 Polypill面臨的問題

目前Polypill在臨床應用有諸多問題需要回答和解決。

首先是目標人群的確定。目前很多學者認為最好先將其作為心血管病二級預防措施，如果Polypill的目標人群定義為某個年齡段的全人群，這將導致醫(yī)療過度或醫(yī)療不足，不僅違背了個體化治療原則，還會造成醫(yī)療資源浪費。另外少數(shù)學者認為Polypill可以用于心血管疾病的一級預防，Yusuf在2011年歐洲心臟病學會年會（ESC）會議上報道，TIPS-3試驗將對Polypill應用于心血管疾病一級預防的理念進行全面檢驗。目前看來Polypill可能更適用于心血管病二級預防和一些心血管病中高危人群的一級預防[23]。心血管疾病一級和（或）二級預防的目標人群界定應依照心血管疾病危險因素評分方法，兼具科學性與實用性，以便于臨床應用和推廣。

其次是有效成分的確定。雖然最初提出的Polypill含有6種組分，但許多學者認為Polypill包含3或4種組分即可，因為包含組分越多，發(fā)生不良反應的可能性也越大，越不利于醫(yī)生根據患者具體情況來調整藥物。Wald和Law最初提出的Polypill包括阿司匹林和葉酸，然而目前臨床試驗結果未顯示葉酸能預防心血管事件，低劑量阿司匹林在二級預防中可獲益，但在一級預防中的作用并不明確，還可能增加出血風險[24]。所以目前雖然進行了很多臨床試驗，但Polypill組分還未最終確定。在確定Polypill的有效組分時，除了要考慮藥物之間的相互作用外，還要考慮臨床效果、生產工藝、商業(yè)利益和醫(yī)學經濟學效益等。最終復方制劑成分的確定需實現(xiàn)臨床療效、制作工藝、經濟效益等諸多利益的最大化，故2～3種成分的Polypill可能更合理。

再次，復方制劑中每種成分藥物的含量都偏低，對高血壓和（或）高脂血癥患者，單用Polypill降壓和（或）降脂治療可能無法達標；而此時若將Polypill加量，其他成分劑量都會加倍，可能會造成其他不良反應；但若另加用其他藥物，又有違Polypill服用簡便的初衷。所以未來Polypill的研發(fā)能需要考慮多種不同組分及劑量，從而滿足提高患者依從性同時兼顧個體化治療的需要。

5 Polypill的中國之路

目前，我國心腦血管病發(fā)病率已躍居各種疾病的首位，患病人數(shù)超過2.7億人，每年死于心腦血管疾病近300萬人。國內心血管病治療同樣面臨患者依從性差和費用高兩大挑戰(zhàn)，因此Polypill的研發(fā)對發(fā)展中國家心腦血管病防控具有更重要意義。組分選擇上應考慮以下幾點：我國降壓藥的臨床使用以鈣通道阻滯劑最為廣泛，有較好療效和安全性；我國人群食鹽攝入量偏高，氫氯噻嗪能夠減輕鈉水潴留和改善血管彈性；阿司匹林作為一級預防仍有爭議，需要慎重考慮不良反應和安全性；由于20%～30%的人群應用ACEI類藥物會出現(xiàn)咳嗽癥狀，所以可考慮用ARB代替。Polypill的臨床療效應是主要觀察終點，例如血壓、血脂、心血管風險、依從性和安全性等，同時應考慮危險因素評價方法的使用。但長期心血管預后的研究，需耗費大量的時間和資源，這和我國心血管多重危險因素控制的嚴峻形勢不符，做上市后繼續(xù)臨床觀察可能更恰當。

6 展望

Polypill的研發(fā)是一個系統(tǒng)工程，需要發(fā)揮政府主導作用、多方參與產生共識、形成合力、共同推動；有必要進行階段性討論、修訂和逐步推進，最終達成合乎臨床需要的片劑。對于Polypill在真實臨床實踐的效果，尚待更多的臨床試驗證實Polypill的有效性、可行性及確定目標人群，以真正促進Polypill的長期發(fā)展和應用。

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