徐子程，喻 彬，須 霆，楊爾炘，汪儀俊，鄒 青

膀胱移行細(xì)胞癌(bladder transitional cell carcinoma，BTCC)是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在中國男性的發(fā)病率為 3.8/10 萬，女性為 1.4/10 萬［1］，且近年來呈逐漸上升的趨勢［2］。局部晚期的膀胱移行細(xì)胞癌常由于局部病灶較大，盆腔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而喪失手術(shù)機(jī)會，分期為T3～T4和(或)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高?；颊?年生存率僅為25% ～35%［3］。對于局部晚期和轉(zhuǎn)移性膀胱癌，以甲氨蝶呤、長春花堿、阿霉素、順鉑(MVAC)為主的化療方案已有20多年的歷史，但是MVAC方案在應(yīng)用中有相當(dāng)大的毒性反應(yīng)，毒性反應(yīng)相關(guān)死亡率可達(dá)2% ～4%。近些年來，以吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC)的方案替代了傳統(tǒng)的MVAC

方案，成為膀胱癌化療的一線方案。有研究報道，在對浸潤性膀胱癌進(jìn)行局部治療之前，給予順鉑為基礎(chǔ)的化療，5年生存率至少提高5%［4］。自2010年5月至2011年9月我們采用GC方案治療12例局部晚期膀胱癌，取得良好的療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 12例為2009年12月至2011年9

月我科收治的經(jīng)臨床和病理確診為局部晚期膀胱移行細(xì)胞癌的患者，其中男8例，女4例;年齡53～76

歲，中位年齡65歲。腫瘤的臨床分期(1997年世界衛(wèi)生組織 TNM 分期)為:T3b～4bN0～2M0。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 12例均為初治病例;Karnofsky評分(KPS)≥70;估計生存期＞3個月;肝腎功能正常;血白細(xì)胞≥4×109/L，血小板≥100×1012/L，血紅蛋白≥70 g/L。

1.3 治療方法 采用GC方案進(jìn)行新輔助化療:吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天靜脈滴注;順鉑20 mg，第1～5天靜脈滴注，每21天為一個周期，共4

個周期?；熐敖o予昂丹司瓊8 mg靜推、奧美拉唑

40 mg靜滴以預(yù)防消化道反應(yīng)，順鉑給藥前給予水化?；熀蟪霈F(xiàn)白細(xì)胞減少者給予促粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療，血小板減少者給予白介素-11、特比澳治療。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) 4周期后影像學(xué)復(fù)查，按WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評定療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。以CR和PR為有效(RR)。所有患者化療期間定期復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能;化療前后比較Karnofsky評分;不良反應(yīng)評價按照WHO的不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評定。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 本組12例患者均完成4個周期的GC方案化療，總有效率58%，其中CR 2例，PR 5例，SD 3例，PD 2例。6例化療后行全膀胱切除術(shù)+回腸代膀胱術(shù)，3例經(jīng)剖腹探查腫塊無法切除而僅行放療，2例因病情進(jìn)展行姑息性化療，1例拒絕手術(shù)治療后僅行姑息性化療。6例接受手術(shù)的患者中，術(shù)后病理示1例未見明顯癌組織殘留，出現(xiàn)大量泡沫狀細(xì)胞，并伴有大量炎細(xì)胞浸潤，考慮為重度化療反應(yīng);4例為移行細(xì)胞癌，符合化療反應(yīng)I級，髂血管淋巴結(jié)陽性2例，陰性2例;1例為移行細(xì)胞癌混合腺癌，符合化療反應(yīng)I級，侵犯直腸及腸系膜。圖1為1例男性患者，年齡66歲，新輔助化療前CT提示病灶位于膀胱內(nèi)，大小3 cm×6 cm，區(qū)域多發(fā)淋巴結(jié)腫大，腫瘤分期為T3N2M0，曾于外院經(jīng)剖腹探查見腫瘤無法切除，行4個周期GC方案化療后，經(jīng)CT評價為PR，接受了全膀胱切除+回腸代膀胱術(shù)。術(shù)后病理分期降為pT2N0M0。

圖1 經(jīng)GC方案化療前(左圖)后(右圖)的CT對比

2.2 KPS評分 化療后10例(83%)臨床癥狀較前明顯緩解和減輕，KPS較化療前提高10～20分;2例(17%)因化療副反應(yīng)較重，病灶增大，KPS較化療前下降10～20分。

2.3 不良反應(yīng)評價 主要毒性為骨髓抑制，白細(xì)胞減少11例，占91%，其中Ⅰ度4例，Ⅱ度4例，Ⅲ度2例，Ⅳ度1例，Ⅲ～Ⅳ度占27%。血小板減少6例，占50%，其中Ⅰ度4例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例，Ⅲ度占16%。非血液毒性主要為消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐，且均為Ⅲ度以下。未出現(xiàn)嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等臟器毒性及過敏反應(yīng)。

3 討論

膀胱癌是我國男性泌尿生殖系最常見腫瘤，也是世界范圍內(nèi)男性泌尿生殖系最常見腫瘤之一，近年來膀胱癌的發(fā)病率有增高趨勢。目前局部晚期(T3～T4)和(或)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為25% ～35%。對于T2～T4期患者，術(shù)前可行新輔助化療，其主要目的是控制局部病變，使腫瘤降期，降低手術(shù)難度和消除轉(zhuǎn)移灶，提高術(shù)后遠(yuǎn)期生存率。文獻(xiàn)報道，新輔助化療后局部晚期膀胱癌患者的死亡率可下降12% ～14%，5年生存率提高5%～7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低5%［5-7］，此外，新輔助化療還被用作保留膀胱的手段。

以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是治療轉(zhuǎn)移性膀胱移行細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，膀胱癌對順鉑的化療方案比較敏感，總有效率為41% ～75%［8］。MVAC(氨甲喋呤、長春花堿、阿霉素、順鉑)方案是傳統(tǒng)膀胱移行細(xì)胞癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。但近十年來，吉西他濱+順鉑的GC方案逐漸代替了MVAC方案，成為目前標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。有研究顯示GC方案的CR為15%，PR為33%，中位疾病進(jìn)展時間為23周，中位總生存時間為13.8個月，較MVAC方案耐受性好［9］。在一項Ⅱ期前瞻性研究中，22例證實為肌層浸潤的膀胱移行細(xì)胞癌患者接受了GC方案的化療，化療后影像學(xué)顯示14例達(dá)到部分緩解和完全緩解，15例化療后接受了手術(shù)治療，其中4例術(shù)后降為pT0(26.7%)，隨訪結(jié)果顯示，無病生存期為27個月，總生存期為36個月。在整個化療過程中，不良反應(yīng)在Ⅱ級以上的僅有36%［10］。本研究應(yīng)用GC方案治療局部晚期膀胱癌有效率達(dá)到58%，其中7例患者新輔助化療后病灶完全(CR)或部分緩解(PR)，6例成功施行了膀胱切除手術(shù)。GC方案常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，本組病例Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少達(dá)27%，Ⅲ度血小板減少達(dá)16%，給予促粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞及血小板治療后骨髓功能能夠恢復(fù)?；熤休o以昂丹司瓊止吐、奧美拉唑抑酸治療后消化道反應(yīng)較輕，未見明顯心、肝、腎、皮膚等毒性反應(yīng)。

總之，本組結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合順鉑作為局部晚期膀胱癌的新輔助化療方案較理想、安全，為不能手術(shù)的局部晚期的膀胱癌患者提供了新的治療模式。

［1］Parkin MD，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics，2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55(2):74-108.

［2］任選義，趙衛(wèi)，張高磊，等.Spl在膀胱移行細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床意義［J］.中國腫瘤外科雜志，2011，3(2):93-95.

［3］Stenzl A，Cowan NC，De Santis M，et al.The updated EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer［J］.Eur Urol，2009，55(4):815-825.

［4］龔華，沈兵，談明岳，等.順鉑為主的新輔助化療方案治療進(jìn)展性膀胱癌的療效分析［J］.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2011，10(10):749-751.

［5］Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration.Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer:a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet，2003，361(9373):1927-1934.

［6］Diestra JE，Condom E，Del Muro XG，et al.Expression of multidrug resistance proteins P-glycoprotein，multidrug resistance protein 1，breast cancer resistance protein and lung resistance related protein in locally advanced bladder cancer treated with neoadjuvant chemotherapy:biological and clinical implications［J］.J Urol，2003，170(4Pt1):1383-1387.

［7］Winquist E，Kirchner TS，Segal R，et al.Neoadjuvant chemotherapy for therapy for transitional cell carcinoma of the bladder:a systematic review and meta-analysis［J］.J Urol，2004，171(2Pt1):561-569.

［8］Kaufman D，Raghavan D，Carducci M，et al.PhaseⅡ trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with metastatic urothelial cancer［J］.J Clin Oncol，2000，18(9):1921-1927.

［9］Lorusso V，Manzione L，De Vita F，et al.Gemcitabine plus cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract:a phase Ⅱ multicenter trial［J］.J Urol，2000，164(1):53-56.

［10］Herchenhorn D，Dienstmann R，Peixoto FA，et al.PhaseⅡ trial of neoadjuvant gemcitabine and cisplatin in patients with resectable bladder carcinoma［J］.J Int Braz J Urol，2007，33(5):630-638.