周乙華 胡婭莉

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008）

早在1971年，有學(xué)者將常見導(dǎo)致胎兒感染的弓形 蟲 （Toxoplasma gondii）、風(fēng) 疹 病 毒 （Rubella virus）、巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）和單純皰疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）統(tǒng)稱為To RCH。此后，將引起胎兒感染的其他（Other）病原體，如梅毒螺旋體、乙型肝炎病毒、艾滋病毒等也納入，稱為TORCH。

病原體感染孕婦后，可經(jīng)胎盤感染胎兒，也可在分娩時和產(chǎn)后不久感染新生兒。前者稱宮內(nèi)感染（Intrauterine infection）或先天性感染（Congenital infection），而后者稱圍產(chǎn)期感染（Perinatal infection）。兩者既有共性，都可造成新生兒感染或發(fā)病，嚴(yán)重時出現(xiàn)后遺癥，甚至死亡；但又有區(qū)別，其對新生兒的致病程度和疾病譜不同，治療和預(yù)防策略也不完全相同，因此兩者不能混用。

由于許多病原體在孕婦體內(nèi)為潛伏性或亞臨床感染，無法根據(jù)臨床表現(xiàn)提供診斷線索，只能開展血清學(xué)篩查，檢測相關(guān)病原體特異性Ig M和IgG抗體，然后決定是否對孕婦以及胎兒或新生兒采取干預(yù)。然而，近年來已認(rèn)識到孕期血清學(xué)檢測在診斷To RCH感染中存在不足，對孕婦常規(guī)ToRCH篩查的成本效益缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持［1］。甚至有研究發(fā)現(xiàn)To RCH篩查也無助于確定某些不良妊娠結(jié)局的病因［2，3］。本文根據(jù)人體對病原體的抗體應(yīng)答規(guī)律，闡述如何根據(jù)特異性抗體檢測結(jié)果診斷To RCH感染，同時結(jié)合我國的感染現(xiàn)狀，提出合理開展ToRCH血清學(xué)篩查的建議，以提高我國對孕期常見To RCH感染的診斷水平。

1 機(jī)體對病原體的抗體應(yīng)答規(guī)律以及應(yīng)用價值

急性感染時，人體感染病原體后，一般在3～10天內(nèi)產(chǎn)生特異性Ig M抗體，2～3周達(dá)到高峰后下降，多數(shù)在感染后2～3月消失，少數(shù)可持續(xù)6個月。特異性IgG抗體常在產(chǎn)生特異性Ig M后1周即可出現(xiàn)，然后逐漸升高，6～8周達(dá)到高峰，病原體清除后，抗體滴度下降，可持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年，甚至終身（圖1）。因此，特異性Ig M陽性，可提示近期感染（即原發(fā)感染）；特異性IgG陽性，既可以是近期感染，也可以是既往感染或遠(yuǎn)期（＞6個月）感染。

圖1 病原體感染后人體抗體應(yīng)答

特異性Ig M產(chǎn)生后與出現(xiàn)特異性IgG的間隔僅一周左右，而不是特異性Ig M消失后才出現(xiàn)特異性IgG，因此臨床上很少出現(xiàn)特異性Ig M陽性而Ig G陰性。

如果病原體可引起慢性感染或長期潛伏感染，病原體可因機(jī)體免疫力下降而再次復(fù)制活躍，即再激活感染，或者感染新的同種病原體，即再感染，此時，除原有的特異性IgG持續(xù)陽性外，特異性Ig M也可陽性。因此，對慢性或潛伏性感染的病原體，特異性Ig M陽性只能提示活動性感染，不能區(qū)分原發(fā)感染還是再激活或再感染。

特異性IgG產(chǎn)生過程中，近期感染產(chǎn)生的IgG抗體成熟度低，體現(xiàn)抗體成熟度的親合力指數(shù)（avidity index，AI）也低，一般＜30%，而遠(yuǎn)期感染的IgG抗體成熟度高，AI＞50%；如果AI介于30%～50%，需要進(jìn)行隨訪。因此，通過檢測特異性IgG的AI，可區(qū)分近期感染與再激活感染或再感染。

臨床上一般用酶聯(lián)合免疫吸附法 （ELISA）檢測ToRCH特異性抗體。ELISA檢測特異性IgG時，敏感性高，特異性強(qiáng)；檢測特異性Ig M時，特異性相對較差，尤其是某些病原體如弓形蟲，容易出現(xiàn)假陽性。

2 ToRCH血清學(xué)篩查以及結(jié)果判讀

2．1 弓形蟲 弓形蟲經(jīng)消化道感染，常呈慢性。除感染人外，還可感染貓、狗、豬、牛等多種動物，接觸這些動物或生食肉制品者為高危人群。感染后對胎兒的影響與孕齡相關(guān)，孕前感染對胎兒影響很小，早孕期感染，胎兒感染幾率10%～25%，晚孕期感染，胎兒感染幾率達(dá)60%～65%。

人體感染弓形蟲后的抗體應(yīng)答符合抗體應(yīng)答的一般規(guī)律。世界各地孕婦弓形蟲IgG抗體陽性率差異較大（6%～75%）。我國尚無以孕婦人群為基礎(chǔ)的研究數(shù)據(jù)，到醫(yī)院篩查的非高危孕婦弓形蟲IgG陽性率1%～2%，Ig M陽性率0．1%～1%；高危孕婦IgG和Ig M陽性率均可達(dá)40%［4］。但這些報道沒有排除假陽性，也沒有確定是孕前感染還是孕期感染，更缺乏弓形蟲Ig M陽性孕婦隨訪的妊娠結(jié)局。

弓形蟲Ig M檢測存在較高的假陽性，僅僅根據(jù)一次或多次弓形蟲Ig M陽性結(jié)果，不能診斷弓形蟲感染，還需要檢測弓形蟲IgG抗體。如果弓形蟲Ig M陽性，而IgG陰性，除感染初期外，多數(shù)為假陽性；間隔2～3周復(fù)查弓形蟲IgG仍陰性的，可以排除弓形體感染（表1）。因此，開展弓形體血清學(xué)篩查，必須同時檢測弓形蟲Ig M和IgG，其檢測結(jié)果的診斷意義見表1。如果弓形蟲Ig M和IgG均陽性，需檢測弓形蟲IgG抗體的AI，以明確是孕前感染還是孕期感染，或者是孕期再激活感染（表1）。

根據(jù)我國弓形蟲Ig G陽性率較低的情況，對無接觸貓狗等動物、飲食衛(wèi)生和生活環(huán)境良好的孕婦，無需常規(guī)篩查弓形蟲抗體。對接觸貓狗等高危孕婦有必要同時檢測弓形蟲Ig M和Ig G；因早、中、晚孕期均可感染，且晚孕期感染更可能引起胎兒感染，因此需多次篩查。如果IgG抗體從陰性轉(zhuǎn)為陽性，可確診原發(fā)感染。確診弓形蟲感染后，必須進(jìn)一步進(jìn)行其他檢查如超聲，并進(jìn)行藥物治療。新生兒出生后，可檢測臍帶血或外周血弓形蟲Ig M，明確有無感染，必要時給予治療。2．2 風(fēng)疹病毒 風(fēng)疹病毒經(jīng)呼吸道傳播，常為急性感染，特異性抗體的產(chǎn)生過程符合抗體應(yīng)答的一般規(guī)律。早孕期原發(fā)感染風(fēng)疹病毒，80%以上感染胎兒，引起胎兒心血管畸形、失明等先天性風(fēng)疹綜合征；既往感染者在早孕期再感染風(fēng)疹病毒，1%～5%左右影響胎兒。因此，對早孕期出現(xiàn)發(fā)熱、上呼吸道感染癥狀、皮疹的孕婦應(yīng)進(jìn)行風(fēng)疹血清學(xué)檢測。我國育齡期婦女風(fēng)疹I(lǐng)gG抗體陽性率達(dá)80%～90%，絕大多數(shù)具有免疫力，早孕期無癥狀者，無需常規(guī)篩查。孕25周后的感染一般不引起胎兒畸形，因此無需血清學(xué)檢測。

表1 孕婦To RCH抗體檢測結(jié)果判讀

風(fēng)疹血清學(xué)檢測，需同時檢測風(fēng)疹I(lǐng)g M和IgG抗體。如果風(fēng)疹I(lǐng)g M陽性，通常IgG抗體也陽性，此時可通過檢測風(fēng)疹I(lǐng)gG的AI，＜30%為原發(fā)感染（表1）。風(fēng)疹I(lǐng)g M抗體假陽性較少，無免疫功能低下的健康成人，風(fēng)疹I(lǐng)g M持續(xù)陽性＞6個月，假陽性可能大，但先天性風(fēng)疹綜合征兒童的風(fēng)疹I(lǐng)g M陽性可持續(xù)一年。如果孕前檢測風(fēng)疹I(lǐng)gG抗體陰性或低滴度陽性，可在孕前3個月接種風(fēng)疹減毒活疫苗，效果良好；接種后3個月內(nèi)必須避孕。

2．3 單純皰疹病毒（HSV） HSV多通過直接接觸傳播，通常為慢性潛伏性感染，我國有超過90%的育齡婦女存在1型HSV感染，2型感染率5%～25%。1型和2型HSV均可引起胎兒感染，但2型多見。孕期原發(fā)感染HSV，尤其是晚孕期，可發(fā)生胎兒宮內(nèi)感染，表現(xiàn)為宮內(nèi)生長受限，出生時即存在小頭畸形、皰疹等，大部分將出現(xiàn)后遺癥。孕期再激活或再感染，宮內(nèi)感染少見。分娩時新生兒可發(fā)生接觸感染，常在出生后1～4周皮膚黏膜出現(xiàn)皰疹、眼部癥狀，嚴(yán)重時可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或全身播撒性感染。

無不潔性行為者，丈夫無活動性HSV感染，孕婦HSV原發(fā)感染罕見，無需常規(guī)HSV血清學(xué)篩查。有多個性伴侶或合并其他性病孕婦，或者會陰或生殖道出現(xiàn)灼熱感、疼痛、皰疹等癥狀者，必須檢測HSV Ig M和IgG抗體，結(jié)果判斷見表1。如果均陽性，為活動性感染。如果Ig M抗體陽性，而IgG抗體陰性，多數(shù)為假陽性；間隔2～3周復(fù)查，如果HSV IgG仍陰性，可排除診斷，如果HSV IgG轉(zhuǎn)為陽性，可明確是原發(fā)感染。

2．4 巨細(xì)胞病毒感染（CMV） CMV與HSV同屬于皰疹病毒科，通過接觸或消化道傳播，多為慢性潛伏性感染，先天性CMV感染是引起新生兒出生缺陷的常見原因。

孕期CMV活動性感染，包括原發(fā)感染、再激活感染和再感染，均可感染胎兒。原發(fā)感染，尤其在早孕期，30%～40%可發(fā)生宮內(nèi)感染，后遺癥多見；而再激活感染和再感染，約1%發(fā)生宮內(nèi)感染，后遺癥少見。因此，孕期診斷活動性CMV感染后，必須區(qū)分是原發(fā)感染和再激活或再感染。

我國育齡期婦女CMV IgG陽性率高達(dá)90%～98%，孕期發(fā)生原發(fā)感染的幾率并不高，因此，對飲食衛(wèi)生和生活環(huán)境較好的孕婦，無需常規(guī)CMV抗體篩查。對孕期有長期低熱、乏力、頭疼等孕婦，或超聲篩查胎兒結(jié)構(gòu)提示異常者，需進(jìn)行CMV Ig M和Ig G檢測，檢測結(jié)果的判讀見表1。對CMV Ig M和Ig G同時陽性者，需進(jìn)一步檢測CMV IgG的AI，以明確是原發(fā)感染還是再激活或再感染。CMV原發(fā)感染的診斷依據(jù)為CMV IgG由陰性轉(zhuǎn)為陽性，或者CMV Ig M和Ig G同時陽性，而且CMV Ig G的AI＜30%。

對孕期確定為原發(fā)CMV感染者，可以在確診后6～8周或孕20～22周羊水穿刺，進(jìn)行病毒培養(yǎng)和（或）巢式PCR檢測，以確定有無宮內(nèi)感染。此時羊水中病毒量高，檢測陽性率高。如果病毒培養(yǎng)和PCR均陰性，基本可排除宮內(nèi)感染；如果一項陽性或均陽性，都可診斷為宮內(nèi)感染［5］。巢式PCR檢測陽性時，再使用熒光定量PCR檢測有助于判斷預(yù)后，如果羊水中CMV DNA水平低于檢測下限（500～1000拷貝／ml），胎兒發(fā)病的可能性較?。?］。

原發(fā)感染孕婦的新生兒可采臍帶血或在2周齡前采外周血檢測CMV Ig M，陽性可診斷宮內(nèi)感染；單純CMV IgG陽性，由于母胎抗體的存在，無診斷價值。也可在2周齡前取外周血或尿液PCR檢測CMV DNA，陽性也可診斷宮內(nèi)感染；2周齡后檢測結(jié)果陽性，無法區(qū)分是宮內(nèi)感染還是出生后感染。

胎兒宮內(nèi)感染CMV，約10%～15%出生時即有臨床表現(xiàn)，如黃疸、肝脾腫大、小頭畸形、肌張力減退、嗜睡等，預(yù)后差；出生時無臨床表現(xiàn)的宮內(nèi)感染者，10%～15%在發(fā)育過程中將出現(xiàn)聽力發(fā)育障礙等相關(guān)表現(xiàn)。因此，對母親孕期確定活動性CMV感染，即使出生時無明顯臨床表現(xiàn)，需在1、3、6和12月齡進(jìn)行體格檢查和血清學(xué)檢測，然后每年體格檢查一次至5～6歲。

3 總結(jié)

盡管孕期ToRCH感染是引起胎兒畸形的重要原因，我國目前許多醫(yī)院也開展ToRCH血清學(xué)篩查，但由于檢測試劑缺乏有效質(zhì)控，醫(yī)務(wù)人員對檢測結(jié)果評判存在誤區(qū)，而且缺乏對ToRCH陽性孕婦的妊娠結(jié)局隨訪，我國目前開展的ToRCH血清學(xué)篩查的確切臨床意義尚不明確，這有待于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒍嘀行暮献鞯拈L期隨訪研究。對存在ToRCH感染可能的高危孕婦，無需進(jìn)行針對所有4種病原體的血清學(xué)檢測，應(yīng)該根據(jù)具體情況，在不同孕期選擇針對某種病原體的篩查，必須同時檢測特異性Ig M和IgG，而不僅僅是檢測Ig M。對弓形蟲和CMV，如果特異性Ig M和Ig G均陽性，還需進(jìn)一步檢測IgG的AI，以明確是否是原發(fā)感染。對孕期確定弓形蟲和HSV感染的孕婦必須治療，并明確新生兒有無感染，必要時給予治療。對所有確定孕期ToRCH活動性感染孕婦的新生兒，都必須定期隨訪。

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