李小溪 劉俊

·綜述與講座·

miR-155與胰腺癌關系研究進展

李小溪 劉俊

MicroRNAs(miRNAs)是一類由18～24個核苷酸構成的單鏈RNA，屬于非編碼蛋白RNA。目前認為，miRNA通過與靶基因mRNA的3′端非編碼區(qū)(3′-untranslational region, UTR)結合，抑制mRNA的轉錄，從而調節(jié)靶基因的功能[1]。

在miRNA發(fā)現(xiàn)之前，有研究發(fā)現(xiàn)B細胞整合簇(B cell integration cluster，BIC)的非編碼RNA可以加速雞的淋巴瘤生成[2]。2005年，Eis等[3]研究發(fā)現(xiàn)，BIC是miR-155的前體，且后者在包括彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)等多種B細胞瘤表達增加，并且與預后有一定的相關性。其后的一系列研究發(fā)現(xiàn)，miR-155在B細胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、結腸癌中均有高表達[4-5]。miR-155通過調節(jié)T細胞和B細胞以及髓系細胞的激活及相關免疫反應，參與慢性炎癥與癌癥發(fā)生的中間環(huán)節(jié)[6-8]。本文就miR-155 在胰腺癌中的研究進展作一綜述。

一、miR-155在胰腺癌前病變及胰腺癌中的表達

胰腺癌的發(fā)生是一個多步驟的過程，包括一系列癌前病變如上皮內瘤變(PanIN)以及導管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)等。在這些癌前病變中，miR-155有不同程度的高表達，提示miR-155的異常表達參與腫瘤發(fā)生的多步驟過程。Ryu等[9]應用qRT-PCR的方法檢測了36例胰腺上皮內瘤變的組織標本，發(fā)現(xiàn)miR-155在PanIN-2和PanIN-3中也較正常組織過量表達，分別增加2.6倍和7.4倍。Habbe等[10]應用相似的方法檢測了5例胰腺IPMN中miRNA的表達，發(fā)現(xiàn)miR-155的表達與正常組織相比增加11.6倍，在相應的胰液中，miR-155的表達也較正常組織顯著升高。原位雜交法也證實miR-155在IPMN的表達與正常組織有顯著性差異。

多項研究表明miR-155在胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)組織中表達顯著增加。Lee等[11]和Szafranska等[12]應用定量RT-PCR技術檢測胰腺癌組織，發(fā)現(xiàn)miR-155在PDAC中相對于正常組織表達分別上調了14和10倍，而在慢性胰腺炎中miR-155的表達介于正常組織與PDAC組織之間。Bloomston等[13]應用芯片顯著性分析(significance analysis of microarray, SAM)方法測定胰腺癌、慢性胰腺炎和正常胰腺組織中miR-155表達，發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織miR-155表達較其他組織明顯升高；進而應用RT-PCR檢測8個胰腺癌標本和8個對應的良性胰腺標本，也顯示胰腺癌miR-155表達顯著增加。Sadakari等[14]檢測PDAC患者的癌組織和胰液中miR-155的表達，發(fā)現(xiàn)癌組織和胰液中的miR-155表達較正常組織及慢性胰腺炎組織均增加。Lee等[11]檢測了9個胰腺癌細胞株中miR-155的表達，并用分類預測分析(prediction analysis of micro-arrays，PAM)的方法對數(shù)據(jù)進行處理，發(fā)現(xiàn)miR-155在PDAC中相對于正常組織表達上調了14倍。

二、miR-155在其他胰腺腫瘤中的表達

Roldo等[15]應用芯片及northern blot技術檢測了12 例非胰腺腫瘤組織和44例原發(fā)胰腺腫瘤標本(12例胰島細胞瘤、28例非功能性胰腺內分泌瘤和4例腺泡瘤)，結果顯示瘤組織miR-155的表達量較非腫瘤組織均有降低，但各腫瘤中的表達無明顯差異。因此，他們認為miR-155的表達僅可作為區(qū)分腫瘤與非腫瘤的指標之一。

三、miR-155與胰腺癌的發(fā)生

1．miR-155的生物作用：miR-155可以通過多種通路調控多種免疫基因，對免疫系統(tǒng)產生多重作用，引起基因沉默、染色體重構和相關免疫逃避的啟動，參與腫瘤的發(fā)生[16]。miR-155還被證明可以阻斷DNA錯配修復機制(MMR)，增加自發(fā)性基因突變的頻率[17]。

2．miR-155的靶蛋白：Greither等[18]發(fā)現(xiàn)PDAC中miR-155與miR-222共享許多靶蛋白，調節(jié)細胞的生長，如MYBL1、TP53INP1、RAB1A、VEZF1、MAP3K10、SOX1和NOVA1，并發(fā)現(xiàn)PDAC中BACH1和HIF-1α的異常表達受miR-155的直接調節(jié)。TP53INP1是p53的靶基因之一，在PDAC中表達量顯著降低，且在癌前病變PanIN-2中也顯著減少，并且在PDAC轉移灶中表達缺失。Gironella等[19]用ponasterone A(PonA)處理MiaPaCa2細胞株后其TP53INP1表達增加，種植于裸鼠后不形成腫瘤灶。進一步研究證實，miR-155可以與TP53INP1的3′UTR段結合，抑制TP53INP1的表達，而抑制miR-155后，TP53INP1可重新表達。提示miR-155通過抑制TP53INP1的表達，從而抑制TP53INP1的抑癌作用，促進胰腺癌的發(fā)生。

3．miR-155與其他miRNA的相互作用：Greither等[18]發(fā)現(xiàn)，miR-155的表達與miR-210、miR-203和miR-222有明顯的相關性，提示這些miRNA之間可能存在協(xié)同作用，共同對miRNA進行轉錄后調控，或者有相互穩(wěn)定的作用。但具體機制仍有待進一步研究。

4．miR-155的相關調節(jié)通路：有許多信號分子在胰腺癌中可調節(jié)miR-155的表達。Xia等[20]證明，SMG-1相關通路、MEK1/2以及JNK相關通路均為吉西他濱升高BIC的信號機制，提示存在多條調節(jié)miR-155通路。

四、miR-155在胰腺癌診治中的應用價值

1．miR-155與早期診斷：研究顯示，在PanIN-2、PanIN-3以及IPMN中，miR-155的表達量均較正常組織顯著性增高[13-14]，提示檢測組織中miR-155的表達可提高胰腺癌的診斷率。但Kong等[21]報道，慢性胰腺炎患者血清miR-155也顯著升高，診斷胰腺癌的特異性不高。

Sadakari等[14]檢測PDAC患者胰液中miR-155水平，證明胰液的miR-155水平較正常組織及慢性胰腺炎組織均升高，但其水平與胰液的細胞學檢查結果并無明顯相關性。

Ryu等[22]檢測了黏液性囊腺瘤胰腺(MCN)和導管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)的囊液中miR-155的表達，發(fā)現(xiàn)囊液中miR-155的表達與非黏液性組織并無顯著差異，提示囊液并不是理想的診斷標本。

為了提高檢測的特異性，Roldo等[15]建議miR-155下調聯(lián)同miR-103和miR-107的上調可作為胰腺內分泌瘤與腺泡瘤區(qū)分正常組織的標志，但對病變性質無鑒別診斷價值。

2．miR-155與患者預后判斷：2010年Greither等[18]分析了56例PDAC患者的癌組織標本，發(fā)現(xiàn)miR-155高表達患者的癌癥相關病死率明顯升高，但miR-155對患者預后的影響與疾病進展程度無關。此外還發(fā)現(xiàn)，miR-155、miR-203、miR-210和miR-222同時升高者的病死率較單獨miR-155升高患者明顯增加。

3．miR-155與胰腺癌的治療：Xia等[20]應用吉西他濱處理胰腺癌細胞PANC1，結果細胞的BIC表達增加，應用MEK1/2、JNK的抑制劑、PI3K抑制劑渥曼青霉素可以上調BIC的表達；而敲除PI3K的相關激酶，生殖器形成抑制基因SMG-1是可以抑制吉西他濱上調BIC的作用。因此，在使用吉西他濱等藥物的同時合并使用BIC的抑制劑，可減少miR-155的表達，充分發(fā)揮抗癌藥物的治療效果。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.05.024

200080 上海，上海市第一人民醫(yī)院普外科

劉俊，Email:liujun@yahoo.com.cn

2011-10-19)

(本文編輯：屠振興)