肖勇 閆瑋娟 杜紅紅 王佳冰

(濟南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院康復(fù)科，266071)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種在老年期發(fā)生的以進行性癡呆為主要特征的神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為進行性認知功能障礙和記憶力衰退[1]，以腦細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(nerve fiber tangles，NFT)和細胞外老年斑(senile plaques，SP)以及大量神經(jīng)元丟失為主要神經(jīng)病理特征[2]。關(guān)于AD的病因、發(fā)病機制還不十分明確，因此研究建立可靠的AD動物模型對于探明AD及防治藥物的研究與開發(fā)均具有重要意義。本文就目前AD動物模型的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 損傷模型

1.1 化學(xué)損傷

1.1.1 乙酰膽堿M受體阻斷劑所致的動物模型 乙酰膽堿M受體阻斷劑動物模型可造成認知障礙[3]，但對長時記憶和海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)無明顯影響[4]。

1.1.2 興奮性毒素所致的動物模型 興奮性毒素所致的動物模型模擬了與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損害的信息，但無神經(jīng)炎斑塊及NFT的組織病理學(xué)改變，且神經(jīng)毒氨基酸對乙酰膽堿系統(tǒng)的損傷可逆轉(zhuǎn)。同時應(yīng)注意興奮性神經(jīng)毒素氨基酸對非膽堿能神經(jīng)元也有影響[5]。

1.1.3 選擇性膽堿能神經(jīng)毒素所致的動物模型 1-乙基-1-(2-羥乙基)-氯化氮丙啶(AF64A)是選擇性膽堿能神經(jīng)毒素所致的動物模型，可以模擬大腦皮層、海馬等腦區(qū)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損害和記憶認知行為的改變，但不能形成Aβ沉積、NFTs等組織病理學(xué)改變[6]。

1.1.4 免疫毒素所致的動物模型 該模型主要用于研究膽堿能神經(jīng)元選擇性損害和AD認識障礙的關(guān)系機制，擬膽堿能藥物治療AD的藥物篩選、療效評價，胚胎基底前腦膽堿能細胞腦內(nèi)移植治療AD的實驗。

1.1.5 β-淀粉樣多肽模型 該模型不能體現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)等AD重要病理改變，海馬注射Aβ是一種急性單因素模型，不符合AD慢性起病的特點。

1.1.6 鋁損傷模型 該模型模擬了AD膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能下降及記憶力減退的特征，但此模型形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)中tau蛋白沒有磷酸化成PHF，且不能反映年齡依賴性Aβ沉積的SP形成，膽堿能系統(tǒng)也是正常的，造模周期也較長[7]。

1.2 機械損傷 毀及外科損毀模型電損害、外科損傷，如損毀穹窿海馬傘通路等方法破壞基底前腦膽堿能投射纖維，造成動物一系列類似AD的行為改變[8]。電損傷模型缺少說服力是由于大鼠腦內(nèi)不同分區(qū)組織中單胺氧化酶β活性與正常組比較沒有顯著性升高[9]，而單胺氧化酶作為腦組織老化相關(guān)酶已被國內(nèi)外學(xué)者所證實。

1.3 病理損傷模型 該模型適用于研究混合型老年性癡呆的發(fā)病機制和有關(guān)藥物治療的研究，但此模型出現(xiàn)的神經(jīng)病理學(xué)改變廣泛，不僅限于AD的表現(xiàn)，從而限制了其應(yīng)用[10]。

2 衰老癡呆模型

2.1自然衰老動物模型研究AD較好的動物模型——自然衰老認知障礙動物模型神經(jīng)系統(tǒng)的改變是自然發(fā)生的，較其他動物模型更為接近AD的真實病理改變。

2.2 快速老化小鼠(senescence accelerated mice，SAM)模型SAMP8既有自然衰老小鼠特征，又有類似老年癡呆腦部病理改變及學(xué)習(xí)記憶功能衰退[11]。

2.3 D-半乳糖衰老模型 D-半乳糖擬衰老模型是目前研究AD的常用模型，可以得到較為真實的AD病理改變[12]。但D-半乳糖在AD的發(fā)病機制方面研究深度不夠，同時沒有足夠資料證明D-半乳糖能產(chǎn)生AD的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理學(xué)特征[13]。

3 轉(zhuǎn)基因動物模型

3.1 APP轉(zhuǎn)基因模型 APP轉(zhuǎn)基因小鼠中Aβ沉積的分布區(qū)域與人類AD在很大程度上相似[14]。

3.2 tau轉(zhuǎn)基因小鼠 隨著年齡增加，腦和脊髓有不溶性的tau聚集，因此也可認為是一種正常老化的模型。但缺點是缺乏神經(jīng)元纖維的病理改變，且神經(jīng)元丟失不明顯，無運動缺損的表型，且tau在纏繞形成前期和纏繞狀態(tài)時的比例不清楚[15]。

3.3 PS-21突變小鼠 將以血小板源性生長因子(PDGF)和人類PS-21突變基因?qū)胄∈笫芫阎?，在新生小鼠體內(nèi)，可見AP生成增多(主要APB1242)，但并無AP沉積。此種模型僅適用于抑制AP產(chǎn)生方面的研究[16]。

4 缺氧動物模型

該動物模型簡單而經(jīng)濟，主要缺點是缺氧動物模型與不同神經(jīng)遞質(zhì)包括膽堿能系統(tǒng)的神經(jīng)病理學(xué)改變廣泛相關(guān)，而不能表現(xiàn)出腦區(qū)特異性膽堿能神經(jīng)受損，另外缺乏與腦內(nèi)相似的組織病理學(xué)特征[17]。

5 復(fù)合動物模型

目前，D-gal與Aβ聯(lián)合和D-gal與IBO聯(lián)合誘導(dǎo)的AD模型最為常見[18]，而其他復(fù)合模型的研究均尚處于探索階段[19]。復(fù)合模型動物的自愈傾向和自愈時限、是否能建立穩(wěn)定性和重復(fù)性好的模型等問題都還需開展大樣本的模型驗證研究，尤其是對AD病理特征的研究需進一步加以探索論證[20]。

綜上所述，盡管目前已建立的AD動物模型多種多樣，但由于AD的發(fā)病機制和病變過程復(fù)雜，均不能全面準確反映AD的特征。目前尚無能夠全面再現(xiàn)、模擬AD病理、生化、行為等方面全部特征的動物模型。在當今社會科技日益發(fā)展和進步的大背景下，迫切需要一個集各方面優(yōu)點的AD動物模型的出現(xiàn)。因此，有必要開展多學(xué)科、多層次的綜合研究，尋找一種公認的合理AD模型，促進AD病因?qū)W、病理學(xué)和治療學(xué)研究的快速發(fā)展。

[1]賈建平.神經(jīng)病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：214.

[3]易宏宇，徐櫻，廖海英.神經(jīng)生長因子治療輕、中度老年癡呆的療效觀察[J].中南藥學(xué)，2009，7(1)：65-68.

[4]郭龍龍，程橋，林貞賢.丙泊酚與東莨菪堿合用對大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響[J].中國醫(yī)療前沿，2011，5(10)：17-18.

[5]張潔，龍穎，胡昔奇，等.阿爾茨海默癥動物模型的研究進展及其評價[J].中國民族民間醫(yī)藥，2009(8)：18-20.

[6]施昱丞.針刺對實驗性高血脂合并腦缺血大鼠星形膠質(zhì)細胞影響的實驗研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，5(4)：3-4.

[7]田先翔.天泰Ⅱ號方抗大鼠阿爾茨海默病作用及其機制的實驗研究[J].湖北中醫(yī)學(xué)院院報，2009，5(22)：3.

[8]中國藥理學(xué)會.第十四屆中國神經(jīng)精神藥理學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2010，10(15)：35-36.

[9]任秀君.針刺對高血脂合并腦缺血大鼠神經(jīng)干細胞和神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，5(12)2.

[10]德拉蒙特 SM，萬德斯 JR.阿爾茨海默病的診斷和治療：美國[P].2008-01-09.

[11]馮榮芳，馮亞青，呂佩源.阿爾茨海默病的藥理研究進展[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2008，12(6)：65-67.

[12]陳國華，梅瑰，邱昕，等.黃連解毒湯對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦組織IL-6、IL-1β水平及SP、NFTs數(shù)量的干預(yù)作用[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，18(5)：352-354.

[13]張均田.神經(jīng)元-突觸丟失與老年癡呆[J].神經(jīng)藥理學(xué)報，2011，1(3)：24-26.

[14]張?zhí)m，邢穎，葉翠飛，等.二苯乙烯苷對不同時程APP轉(zhuǎn)基因擬癡呆小鼠腦內(nèi)ERK蛋白表達及磷酸化的影響[J].中國康復(fù)理論與實踐，2009，15(8)：723-727.

[15]李子艷，馬慧東.阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠的行為學(xué)檢測方法[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8(16)：13-15.

[16]何芳，尹飛，彭鏡，等.LPS誘導(dǎo)小鼠腦微血管內(nèi)皮細胞通透性增高的分子機制[J].中南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2010，35(11)：1129-1137.

[17]高恒宇，侯金才，汪祚波.急性間斷缺氧對大鼠肺血管重建的影響[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，28(2)：152-154.

[18]汪潤，趙麗娟，王全英，等.β淀粉樣蛋白1～42與D-半乳糖聯(lián)合作用建立復(fù)合阿爾茨海默病樣模型[J].解剖學(xué)報，2011，42(4)：342-343.

[19]鄭妮，湯宇，黎賽，等.新型復(fù)合式老年癡呆小鼠模型的建立[J].中南藥學(xué)，2009，7(7)：481-484.

[20]曾芳，余曙光，唐勇，等.老年性癡呆復(fù)合動物模型研究概況[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2007，14(4)：197-200.