李靜

(濟南軍區(qū)煙臺療養(yǎng)院，264001)

1 重癥肌無力及其分類

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是乙酰膽堿能運動神經(jīng)元與肌肉接頭處突觸功能障礙性自身免疫疾病，其發(fā)病與機體免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，主要累及骨骼肌等器官，表現(xiàn)出骨骼肌極易疲勞、活動后加重而經(jīng)休息或積極藥物治療可部分恢復(fù)功能。已知機體產(chǎn)生的多種針對肌肉及肌細(xì)胞膜分子的自身抗體是其直接發(fā)病原因。隨著對MG基礎(chǔ)及臨床研究的深入，有關(guān)其治療研究取得了很大進展。

2 MG的分型

依據(jù)其發(fā)病機制和臨床特征，MG被分成6個亞型，不同亞型的最佳治療方案亦不同[1]。

2.1 眼肌型MG(OMG) 單純眼肌受累，50％的患者血清乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)陽性，極少存在肌肉特異性酪氨酸激酶(MUSK)抗體，該型患者胸腺病理學(xué)表現(xiàn)和年齡各異。

2.2 伴胸腺瘤的MG 10％～15％的MG患者合并胸腺瘤，20％～40％的胸腺瘤患者合并MG，通常AChR-Ab和連接素(titin)抗體陽性，蘭尼定堿受體(RyR)抗體陽性占50％。

2.3 早發(fā)型全身型MG 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果支持50歲前發(fā)病為早發(fā)型患者這一結(jié)論[2]，該型患者通常存在胸腺增生、免疫重疊。90％的患者血清AChR-Ab陽性，MUSK抗體陽性者很少，無RyR抗體。

2.4 晚發(fā)型全身型MG 通常50歲以后發(fā)病，極少存在免疫重疊，無性別差異，胸腺通常萎縮，90％的患者AChR-Ab陽性，約半數(shù)患者存在titin抗體，少數(shù)患者RyR抗體陽性。

2.5 MUSK抗體陽性MG 患者通常病情較重，面部及上半身肌肉最易受累，有時發(fā)生肌肉萎縮。

2.6 抗體陰性MG 為存在異質(zhì)性的全身型MG，包含用目前手段不能檢測到AChR-Ab的患者[3]，一些患者很可能存在其他未知的抗體。新的分類亦存在某些問題，尚需進一步完善。比如部分OMG患者隨時間變化可進展為全身型，從而導(dǎo)致分類困難；對于60歲初發(fā)的MG患者，如存在胸腺增生、免疫重疊、AChR-Ab陽性，在發(fā)病機制中屬于早發(fā)型，則仍應(yīng)按早發(fā)型治療。

3 MG的發(fā)病機制

MG是主要累及神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)處突觸后膜上乙酰膽堿受體 (acetylcholine receptor，AchR)致神經(jīng)肌肉突觸傳遞障礙的一種自身免疫性疾病。MG的患病率為(77～150)/100萬，年發(fā)病率為(4～11)/1萬[4]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為MG的發(fā)病與乙酰膽堿受體自身抗體(AchR-Ab)介導(dǎo)的體液免疫密切相關(guān)，但最近發(fā)現(xiàn)NMJ處其他抗體、抗原特異性T細(xì)胞、細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、遺傳因素、細(xì)胞凋亡、性激素等在MG的發(fā)病中也扮演著重要的角色。

3.1 AchR及其抗體與MG的發(fā)生 突觸后膜功能性受體減少直接導(dǎo)致MG患者肌肉無力的發(fā)生，人AchR分子α亞基內(nèi)有幾條免疫原性極強的肽鏈片段，稱為主要免疫原區(qū)域(mainimmunogenic region，MIR)，與AchRα亞單位直接作用的致病抗體能與AchR抗體[5]與AchR產(chǎn)生某種交叉聯(lián)系，結(jié)合后刺激和加快降解和內(nèi)飲過程，含有AchR的膜成分由于內(nèi)飲作用被吸收或經(jīng)溶酶體酶降解，使AchR半減期由7 d降至2 d，造成突觸后膜AchR數(shù)量減少，其直接后果是終板功能障礙。

3.2 輔助性T細(xì)胞及細(xì)胞因子 MG患者外周血和胸腺存在AchR特異性反應(yīng)性T細(xì)胞，該細(xì)胞表達CD3+、CD4+、CD8－，屬于典型的輔助性T細(xì)胞 (helper T cells，Th)[6]，并在調(diào)節(jié)AchR抗體合成過程中發(fā)揮重要作用。

3.3 胸腺與MG的關(guān)系 MG患者胸腺組織內(nèi)有觸發(fā)該病所必需的對AchR特異的T細(xì)胞，胸腺很有可能是MG的病原地并在MG的發(fā)病中起到重要作用。大約75％的MG患者存在胸腺異常，有報道甚至達到89.66％[7]，其中胸腺增生和胸腺瘤分別占85％和15％，而33％～75％的胸腺瘤患者合并MG，兒童MG患者胸腺異常多表現(xiàn)為胸腺生發(fā)中心的增生，而成人患者最常見的是胸腺的萎縮或缺如。MG患者胸腺內(nèi)AchR反應(yīng)性T細(xì)胞水平明顯高于外周血及健康人，該器官是誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、成熟的主要部位，胸腺結(jié)構(gòu)功能異常則T細(xì)胞受體基因重排，出現(xiàn)對自身抗原的免疫耐受障礙。

4 MG的主要治療方案

4.1 膽堿酯酶抑制劑治療 膽堿酯酶抑制劑 (AchEI)于1934年首次用來治療MG，已成為對癥治療MG的有效藥物，但不能從根本上改變MG的免疫病理學(xué)過程，常用的有溴吡斯的明，60～120 mg/次，3～4次/d，應(yīng)從小劑量開始。注射劑有新斯的明[8]，應(yīng)用于診斷試驗及嚴(yán)重吞咽困難和肌無力危象患者。

4.2 腎上腺皮質(zhì)激素治療 激素是公認(rèn)的治療MG的常規(guī)藥物。80％的患者使用后可獲得顯著改善[9-11]。一般推薦用于抗膽堿酶藥治療效果不理想的全身性MG患者，也用于做胸腺切除術(shù)前緩解臨床癥狀和切除術(shù)后療效不佳及惡化者，尤其是不愿做切除術(shù)的老人和小兒應(yīng)首選?？刹捎么髣┝繘_擊、逐漸減量維持療法以及中劑量沖擊、小劑量維持療法。應(yīng)注意的是大劑量激素對重癥患者可能會引起膽堿危象的發(fā)生，以及上消化道出血、類固醇糖尿病、類固醇精神病、類固醇肌病和股骨頭缺血壞死等激素的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

4.3 免疫抑制劑治療

4.3.1 硫唑嘌呤用法 2～3 rag/(kg·d)，一般用1年，明顯療效通常在治療后4～6周。適應(yīng)證：使用腎上腺皮質(zhì)激素而需減量者[12]；不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少癥、肝功能異常等[13]。有研究表明，長期應(yīng)用硫唑嘌呤有增加惡性腫瘤發(fā)生的危險[14]。

4.3.2 環(huán)磷酰胺 一般在2個月內(nèi)癥狀開始改善，0.5年后減小劑量維持并長期服用。適應(yīng)證：只用于其他MG治療藥物無效者或不能耐受者；不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少癥、脫發(fā)、出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、肝臟損害等[2，15-16]。

4.3.3 環(huán)孢菌素A用法 3～8mg/(kg·d)，使用3個月～1年。Lavrnic等[17]應(yīng)用環(huán)孢菌素A治療52例對多種治療無效的嚴(yán)重全身型MG患者，33％中度緩解，38％穩(wěn)定緩解，14％完全緩解。不良反應(yīng)：血清肌酐升高、高血壓、流行性感冒樣癥狀等[18]。

4.3.4 免疫耐受治療 重新建立AChR的自我耐受，抑制特異性的T細(xì)胞的產(chǎn)生。MG的免疫耐受治療主要包括經(jīng)口服或鼻黏膜給藥，經(jīng)過黏膜誘導(dǎo)免疫耐受，可特異性地降低抗原的局部或全身性免疫應(yīng)答[19-20]，以及樹突狀細(xì)胞(DC)誘導(dǎo)的免疫耐受，利用非成熟的DC，阻斷或降低DC的免疫激活功能，可以阻止自身免疫反應(yīng)[21]。

4.3.5 免疫吸附治療 免疫吸附療法適用于全身型MG和MG各類危象患者。其方法是用吸附柱吸附灌注血漿或血液中的自身抗體等致病物質(zhì)后，經(jīng)血漿和其他血液成分重新回輸給患者的一種治療方法。可迅速改善患者的臨床癥狀，縮短病程，加速緩解。多數(shù)患者應(yīng)用免疫吸附治療后癥狀都有不同程度改善，尤其是重癥MG患者，改善更為明顯。不良反應(yīng)：低血壓、低血鈣、白細(xì)胞一過性升高和纖維蛋白一過性降低，感染及畏寒、發(fā)熱、腹痛、腹瀉等過敏癥狀[22-24]。一般說來上述癥狀很少發(fā)生，但有個別患者因并發(fā)癥嚴(yán)重而停止治療或危及生命。

4.3.6 血漿交換 作用機制①清除作用：清除患者血漿中的病理性物質(zhì)；②補充作用：經(jīng)過血漿置換，補充體內(nèi)缺乏的物質(zhì)，如凝血因子、抗體等；③免疫調(diào)節(jié)作用：血漿置換可清除患者體內(nèi)影響細(xì)胞免疫功能的細(xì)胞因子，提高細(xì)胞免疫功能。不良反應(yīng)：鈣丟失、變態(tài)反應(yīng)、血液系統(tǒng)并發(fā)癥、感染及心血管并發(fā)癥、出血傾向、血源性肝炎等[25]。血漿置換可清除循環(huán)中的AchR抗體。療效開始于24～48 h，最大療效出現(xiàn)于2周后，療效持續(xù)4～6周，能將患者體內(nèi)含有致病物質(zhì)的血漿置換出來，使血漿抗體濃度迅速降低，從而能有效和快速緩解癥狀。主要用于病情嚴(yán)重的患者，包括危象和體弱患者胸腺切除術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備。只要嚴(yán)格按照操作規(guī)程、采取必要的防治措施，本療法一般是安全的。

4.3.7 造血干細(xì)胞移植 主要的原理是通過對患者采用超大劑量化療和(或)放療，使機體達到過度的免疫抑制或免疫去除狀態(tài)，然后回輸經(jīng)體外免疫凈化處理的造血干細(xì)胞，重建患者的造血和免疫功能，以達到糾正其自身免疫功能紊亂的目的。干細(xì)胞移植治療的機制：可能起到免疫摧毀和重建的作用，在免疫重建的過程中有可能排除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，或誘導(dǎo)產(chǎn)生對自身抗原如AchR等的免疫耐受。常見的副反應(yīng)和并發(fā)癥有：①發(fā)熱和感染，發(fā)熱的發(fā)生率約90％，最常見的是肺部感染；②消化道反應(yīng)，主要是惡心、嘔吐、腹瀉等；③電解質(zhì)紊亂；④出血性膀胱炎和肌無力加重等[26]。雖然干細(xì)胞用于臨床治療的時間還不長，大部分病例隨訪時間太短，仍有疾病復(fù)發(fā)的報道，但總體來說是安全有效的，有著很好的前景。適用于嚴(yán)重的全身型MG和肌無力危象患者[27]。

4.3.8 胸腺切除術(shù) 胸腺病變在MG的發(fā)病中起重要作用。約70％～80％的MG患者伴有胸腺病變，故胸腺切除術(shù)是治療MG的重要手段之一[28]。胸腺切除治療MG有效的機制尚不清楚，手術(shù)可能去除了啟動自身免疫的胸腺肌樣細(xì)胞表面的乙酰膽堿受體抗原(AchR-Ag)，去除了胸腺生發(fā)中心AchR-Ag致敏的T細(xì)胞和分泌AchR-Ab的B細(xì)胞，切除了胸腺素的來源及可能異位脂肪組織的胸腺。目前醫(yī)學(xué)專家多傾向于抗AchR抗體陽性且發(fā)病年齡小于50歲的全身型MG患者可選擇胸腺切除治療。也有人推薦對抗AchR抗體陰性患者行胸腺切除細(xì)胞[29]。在安全的前提下，盡可能徹底切除胸腺組織，才能取得更好的療效。同時需要對各種胸腺切除術(shù)的療效進行對照研究。

4.3.9 胸腺放射治療 對藥物效果越來越差的MG患者、胸腺瘤術(shù)中發(fā)現(xiàn)對周圍組織有明顯浸潤或者術(shù)后癥狀不穩(wěn)定甚至繼續(xù)加重者，可考慮加用胸腺放療。放射治療是一種很好的輔助方法[30]，在合適的照射劑量下，療效顯著，副反應(yīng)少。

4.3.10 療法 根據(jù)中醫(yī)脾主肌肉理論，MG屬中醫(yī)脾經(jīng)的生理和病理范疇，可根據(jù)MG的發(fā)病原理和表現(xiàn)，采用胎盤、黃芪等健脾益氣和溫腎強筋的中藥配方[31-32]能調(diào)節(jié)MG患者的免疫功能和抑制AchRab的產(chǎn)生，預(yù)防復(fù)發(fā)。

5 總結(jié)

MG是一種可治之癥，又是難治之癥，但只要盡早診斷，恰當(dāng)處理，絕大多數(shù)患者是可以改善的，而且至少有半數(shù)以上的患者經(jīng)規(guī)范系統(tǒng)治療后可以達到癥狀消失，生活自理，堅持正常工作和學(xué)習(xí)，而且可做到多年不復(fù)發(fā)。

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