周吳剛，朱健，張之齡，王俏

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院急診科，上海200011)

慢性充血性心力衰竭是一種臨床癥狀群，是冠心病、心肌病、風(fēng)濕性心臟病等各種心臟病的終末階段，5年存活率與惡性腫瘤相仿，預(yù)后差。近些年來，隨著對心力衰竭發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入，在心力衰竭的早期診斷和治療兩方面均有顯著的提高。有研究表明，N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)在心力衰竭早期即可升高，并已成為公認(rèn)的診斷心力衰竭的血漿標(biāo)志物［1-2］。而阿羅洛爾是第三代β受體阻滯劑，具有非選擇性β受體阻滯和α1受體阻滯作用。已有國內(nèi)外臨床實(shí)驗(yàn)顯示α、β阻滯劑(卡維地洛)能改善心力衰竭患者的心血管事件及卒中發(fā)生率［3-4］，但是關(guān)于阿羅洛爾治療心力衰竭的臨床研究則很少。本研究將通過檢測NT-proBNP水平變化觀察阿羅洛爾對慢性心力衰竭患者的心功能改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院急診科2011年6月至2012年6月收治因慢性心力衰竭住院患者80例，隨機(jī)進(jìn)入阿羅洛爾組(40例)和常規(guī)治療組(40例)。常規(guī)治療組予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、硝酸酯類和洋地黃制劑治療。阿羅洛爾組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿羅洛爾。常規(guī)治療組男性25例，女性15例，年齡(65.2±10.1)歲，高血壓27例，糖尿病14例，心功能II級23例，III級17例。阿羅洛爾組男性23例，女性17例，年齡(62.5±12.5)歲，高血壓25例，糖尿病15例，心功能II級25例、III級15例。兩組患者之間的性別構(gòu)成、年齡、心力衰竭分級、合并癥(高血壓和糖尿病)等臨床資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，兩組具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡40～75歲的慢性心力衰竭患者，心功能NYHA分級Ⅱ～I(xiàn)II級，且慢性心力衰竭病史至少≥3個月以上;②心率＞60/min，血壓:收縮壓＞90 mmHg，舒張壓＞60 mmHg。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有β受體阻滯劑禁忌證:如β受體阻滯劑過敏、安靜休息狀態(tài)下血壓低于90/60 mmHg或心率低于60次/分、支氣管哮喘、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯。②有嚴(yán)重肝腎功能異常者、轉(zhuǎn)氨酶高于正常3倍以上，血清肌酐高于25 mg/L以上者。③妊娠及哺乳期婦女。④目前應(yīng)用β受體阻滯劑或β受體激動劑者。

1.4 研究方法

1.4.1 服藥方法 阿羅洛爾組患者口服阿羅洛爾(日本住友制藥株式會社，10 mg，片劑)由小劑量開始(1.25 mg，2次/d)，如果患者能夠耐受此劑量，每間隔1～2周遞增劑量，直至達(dá)到最大耐受量，目標(biāo)靶劑量為20 mg/d。達(dá)到最大耐受量后，繼續(xù)該劑量治療12周。

1.4.2 觀察指標(biāo) 治療前及治療后12周分別于早晨空腹(空腹12 h以上)采取靜脈血樣做血液檢測NT-proBNP(正常值為＜75歲，0～125 pg/ml;＞75歲，0～450 pg/ml)。試劑盒購自羅氏公司診斷部，應(yīng)用該公司生產(chǎn)的Elecsys 2010免疫分析系統(tǒng)自動定量檢測(電化學(xué)發(fā)光－夾心免疫分析法)，結(jié)果以pg/ml表示。同時檢測患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，采用超聲心動圖儀測量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 用統(tǒng)計軟件SPSS11.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用±s表示，兩組資料間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 LVEF的變化 標(biāo)準(zhǔn)治療組和阿羅洛爾組治療前LVEF值組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后標(biāo)準(zhǔn)治療組中LVEF較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，阿羅洛爾組中LVEF較治療前亦有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而治療后阿羅洛爾組的LVEF亦高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，但兩者之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后的LVEF的變化(±s，%)

表1 兩組治療前后的LVEF的變化(±s，%)

注:與治療前比較，aP＜0.05

LVEF治療前 治療后標(biāo)準(zhǔn)治療組 40 32.3±7.1 38.8±12.3組別 例數(shù)a阿羅洛爾組 40 31.9±8.0 41.2±11.1a

2.2 NT-proBNP的變化 標(biāo)準(zhǔn)治療組和阿羅洛爾組治療前NT-proBNP值明顯高于正常值，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后標(biāo)準(zhǔn)治療組和阿羅洛爾組NT-proBNP值較治療前均有明顯下降，且均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，并且治療后阿羅洛爾組的NT-proBNP值明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，兩者之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表2。

3 討論

慢性充血性心力衰竭是常見病、多發(fā)病，是各種心臟病的終末期，約70%以上的心臟病患者死于心力衰竭。近10年來心力衰竭的診斷和治療水平有了顯著的提高，大大降低了慢性心力衰竭的致殘率和致死率，并減慢了無癥狀性左室功能障礙向明顯心力衰竭進(jìn)展。

表2 標(biāo)準(zhǔn)治療組和阿羅洛爾組治療前后的NT-proBNP水平的變化(±s，pg/ml)

表2 標(biāo)準(zhǔn)治療組和阿羅洛爾組治療前后的NT-proBNP水平的變化(±s，pg/ml)

注:與治療前比較，aP＜0.05;與標(biāo)準(zhǔn)治療組治療后比較;bP＜0.05

NT-proBNP治療前 治療后標(biāo)準(zhǔn)治療組 40 2310±1054 1830±880組別 例數(shù)a阿羅洛爾組 40 2215±1150 1320±725ab

NT-proBNP是當(dāng)心室容積增加和壓力超負(fù)荷時由心臟分泌的一種激素，心室壓力升高的情況下首先由心室分泌的BNP前體原，后者最終被酶分解為32個氨基酸的有生物活性的BNP和76個氨基酸的無生物活性的NT-proBNP。NT-proBNP與BNP檢測的意義相同，而且具有血半衰期較長、濃度較高、個體變異較小和體外穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，因而臨床實(shí)用價值更大，這些年來使用更為普遍［1］。已有研究證實(shí)NT-proBNP水平的高低可用于診斷和鑒別病情嚴(yán)重程度，為左室功能不全的敏感與特異性的標(biāo)志物。Troughton等報道NT-proBNP水平與慢性心力衰竭患者心血管事件發(fā)生率成正比，而且當(dāng)將心力衰竭治療藥物的劑量滴定至血漿NT-proBNP濃度接近正常時，根據(jù)NT-proBNP濃度進(jìn)行加強(qiáng)治療組總的心血管事件明顯少于按傳統(tǒng)的臨床評估調(diào)整治療對照組［2］。本研究中亦發(fā)現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級心功能的心力衰竭患者治療前血NT-proBNP水平顯著高于正常值，平均升高值在數(shù)十倍，與國外報道相符?？梢?，NT-proBNP是一種很好的排除診斷的陽性指標(biāo)。

隨著對心力衰竭發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識深入，β受體阻滯劑治療心力衰竭的作用已得到多個大型藥物臨床實(shí)驗(yàn)的肯定，如MERIT-HF及COPERNICUS均因β受體阻滯劑美托洛爾緩釋片，卡維地洛能顯著降低總病死率而提前中止試驗(yàn)［5-6］。而且在COMET實(shí)驗(yàn)中，進(jìn)一步的研究顯示卡維地洛較美托洛爾能更加明顯的減少心力衰竭患者的病死率［3］。阿羅洛爾屬于αβ受體阻滯劑，與卡維地洛具有相似的藥理作用，既能對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)激素和RAS系統(tǒng)的過度激活、又可擴(kuò)張周圍血管，改善胰島敏感性，可全面發(fā)揮心血管保護(hù)作用。但是其在心力衰竭患者中的應(yīng)用則很少。因此，在本研究將探討阿羅洛爾對慢性心力衰竭患者心功能改善的作用，并以較為敏感的診斷心力衰竭的NT-proBNP來作為治療的評估指標(biāo)。研究結(jié)果顯示阿羅洛爾組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的LVEF較治療前均有明顯升高，但治療后兩組之間的LVEF相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而治療后兩組的血漿NT-proBNP水平相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，阿羅洛爾組能更明顯地降低NT-proBNP水平，提示NT-proBNP在評價心力衰竭的療效中可能是比LVEF更為敏感的指標(biāo)。

總之，本臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用小劑量開始，逐漸遞增至最大耐受量的阿羅洛爾治療，可顯著改善慢性心力衰竭患者的左心功能，使血漿NT-proBNP水平明顯下降，并具有良好的耐受性。同時，血漿NT-proBNP水平測定簡便易行，對心力衰竭患者的診斷和病情進(jìn)展判斷有參考價值，也有助于指導(dǎo)慢性心力衰竭患者的β受體阻斷劑療法及客觀評價治療效果。

［1］ Talwar S，Siebenhofer A，Williams B，et al.Influence of hypertension，left ventricular hypertrophy，and left ventricular systolic dysfunction on plasma N terminal proBNP［J］.Heart，2000，83(3):278-282.

［2］ Troughton RW，F(xiàn)rampton CM，Yandle TG，et al.Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide(N-BNP)concentrations［J］.Lancet，2000，355(9210):1126-1130.

［3］ Poole-Wilson PA，Swedberg K，Cleland JG，et al.Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial(COMET):randomised controlled trial［J］.Lancet，2003，362(9377):7-13.

［4］ 王偉夫，楊庭樹，包志宏，等.卡維地洛在充血性心力衰竭治療中的應(yīng)用［J］.中華臨床保健雜志，2007，10 (2)，113-116.

［5］ MERIT-HF Study Group.Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure(MERITHF)［J］.Lancet，1999，353(9169):2001-2007.

［6］ Packer M，Coats AJ，F(xiàn)owler MB，et al.Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure［J］.N Engl J Med，2001，344(22):1651-1658.