徐 榮，易 婷，王宏碧，崔江龍

(宜春市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,江西 宜春336000)

AFU、ALP、GGT和β2-MG聯(lián)合診斷原發(fā)性肝癌

徐 榮，易 婷，王宏碧，崔江龍

(宜春市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,江西 宜春336000)

原發(fā)性肝癌；α-L-巖藻糖苷酶；堿性磷酸酶；γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶；β2-微球蛋白

原發(fā)性肝癌 (primary hepatic carcinoma,PHC)是最常見的惡性腫瘤之一，具有病程發(fā)展快、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后較差的特點(diǎn)，死亡率僅次于肺癌[1,2]。早期快速準(zhǔn)確的診斷和有效的干預(yù)措施是延長(zhǎng)PHC患者生存期，降低病死率的關(guān)鍵[1]。PHC在早期多無(wú)明顯的臨床癥狀或體征，診斷主要依據(jù)影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[3]。影像學(xué)檢查對(duì)于小于5cm的微小病灶不易發(fā)現(xiàn)，需要與轉(zhuǎn)移性肝癌病灶相鑒別。實(shí)驗(yàn)室診斷則主要依賴甲胎蛋白 (α-fetoprotein,AFP)，AFP的檢測(cè)須采用核醫(yī)學(xué)或化學(xué)發(fā)光方法，檢測(cè)條件和費(fèi)用較高，很多基層實(shí)驗(yàn)室仍未開展，且用于診斷PHC仍存在約30%的假陰性率[4]。α-L-巖藻糖苷酶(α-L-Fucosidase,AFU)、堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(γ-Glutamyltransferase,GGT)，和 β2-微球蛋白(β2-Microglobulin,β2-MG)作為肝腎功能的常用篩查指標(biāo)，往往在PHC患者初診時(shí)提示升高，但用于診斷PHC的特異性不高，一直不被臨床重視[5,6]。為了挖掘AFU、ALP、GGT和β2-MG對(duì)肝病的鑒別診斷價(jià)值，提高PHC早期診斷的陽(yáng)性率，本研究對(duì)四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷PHC的臨床價(jià)值進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 材料 回顧性調(diào)查2008-2011年間在本院就診的肝病患者的初診病歷資料，分為PHC病例組和陰性對(duì)照組。PHC病例組33例，均已經(jīng)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室和病理學(xué)檢驗(yàn)確診，其中男26例，女7例，平均年齡51.88歲。陰性對(duì)照組58例，包括急性肝炎10例、慢性肝炎19例、肝硬化11例、轉(zhuǎn)移性肝癌15例和肝血管瘤3例，其中男42例，女16例，平均年齡47.33歲。兩組病例的性別比例和年齡分別經(jīng)四格表卡方檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，顯示無(wú)顯著性差異(t>0.1)，排除91例肝病患者初診時(shí)因腎臟功能異常引起的血清β2-MG水平升高。收集患者初次入院就診時(shí)本院檢驗(yàn)科出示的報(bào)告單，記錄血清酶學(xué)指標(biāo)AFU、ALP和GGT(酶法測(cè)定)，以及β2-MG(免疫比濁法測(cè)定)的水平。

1.2 方法

借助計(jì)算機(jī)輔助軟件SPSS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。(1)對(duì)兩組病例資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，采用兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)分析兩病例組AFU、ALP、GGT和β2-MG四項(xiàng)指標(biāo)的血清水平是否具有顯著性差異。(2)繪制ROC曲線，確定區(qū)分兩病例組的血清最佳臨界水平，并分析四項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)診斷PHC的價(jià)值。(3)構(gòu)建Binary Logistic回歸模型分析91例肝病患者患PHC的預(yù)期概率(Predicted probability,PRE)，并以PRE作為診斷PHC的綜合分析指標(biāo)，通過(guò)ROC曲線分析PRE診斷PHC的價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 單項(xiàng)指標(biāo)診斷PHC為了解PHC病例組與陰性對(duì)照組四項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)數(shù)據(jù)的分布趨勢(shì)，首先采用單樣本Kolmogorov-Smirnov(K-S)檢驗(yàn)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了正態(tài)性檢驗(yàn)，K-S檢驗(yàn)與描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。由于數(shù)據(jù)大多呈偏態(tài)分布(P<0.05)，采用兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)分析兩病例組的四項(xiàng)指標(biāo)是否具有顯著性差異，結(jié)果顯示P<0.01，具有顯著性差異，四項(xiàng)指標(biāo)均可作為PHC的腫瘤標(biāo)記物。繪制ROC曲線，AFU、ALP、GGT和β2-MG的ROC曲線下面積分別為0.802、0.711、0.777和0.646，說(shuō)明四項(xiàng)指標(biāo)中，單獨(dú)用于診斷PHC價(jià)值最大的是AFU。以ROC曲線最左上點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的血清水平作為AFU、ALP、GGT和β2-MG診斷PHC的最佳臨界值，分別為31.50U/L、120.50U/L、76.00U/L和2.45 mg/L。PHC病例組與陰性對(duì)照組的各項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性率見表2，四項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)診斷PHC的靈敏度/特異度分別為90.9%/63.8% 、81.8%/53.4% 、87.9%/60.3% 和 75.8%/55.2%。采用四格表卡方檢驗(yàn)驗(yàn)證兩組病例的四項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性率具有顯著性差異(P<0.01)，與非參數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果一致。

2.2 四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷 PHC 以 AFU、ALP、GGT和β2-MG為自變量，91例肝病患者患PHC的預(yù)期概率PRE為因變量，構(gòu)建的Binary Logistic回歸模型為 PRE＝1/[1+e-(-3.914+2.476AFU+0.975ALP+0.960GGT+0.378β2-MG)]。 AFU、ALP、GGT 和 β2-MG的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為11.89、2.65、2.61和1.46。以PRE作為綜合分析指標(biāo)繪制ROC曲線，如圖1所示。PRE診斷PHC的ROC曲線下面積為0.834，最佳臨界值為0.429，此時(shí)PRE診斷PHC的靈敏度和特異度分別為90.9%和72.4%。

3 討論

表1 數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)與描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表2 PHC病例組與陰性對(duì)照組的四項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性率

圖1 PRE診斷PHC的ROC曲線

AFU、ALP、GGT和 β2-MG 對(duì)于 PHC 的診斷價(jià)值在很多文獻(xiàn)均有報(bào)道，但多以健康人群或PHC之外的某一類肝病患者為陰性對(duì)照，本研究用于對(duì)照的58例初診病例則包括了各類肝病，其中又以亟須臨床鑒別的慢性肝炎、肝硬化和轉(zhuǎn)移性肝癌為主，研究結(jié)果更具有臨床參考價(jià)值[5,6]。

本研究通過(guò)計(jì)量資料的非參數(shù)檢驗(yàn)和計(jì)數(shù)資料的卡方檢驗(yàn)證實(shí)，AFU、ALP、GGT和 β2-MG 均具有診斷PHC的價(jià)值，診斷的靈敏度/特異度分別為90.9%/63.8%、81.8%/53.4%、87.9%/60.3%和75.8%/55.2%。四項(xiàng)指標(biāo)中，AFU單獨(dú)診斷PHC的靈敏度最高，ROC曲線下面積最大(0.802)，臨床診斷價(jià)值也最大，但診斷特異度(63.8%)不高。

多個(gè)腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用是提高腫瘤早期診斷靈敏度和特異性的有效方法。多項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用除了串聯(lián)、并聯(lián)外，還有通過(guò)統(tǒng)計(jì)回歸模型如多重線性回歸、線性判別和Logistic回歸等綜合信息的方法[7]。其中，簡(jiǎn)單的串聯(lián)或并聯(lián)方法不能達(dá)到同時(shí)提高靈敏度和特異性的目的。本研究中，病例資料多屬偏態(tài)分布趨勢(shì)，故選擇Binary Logistic回歸模型綜合四項(xiàng)指標(biāo)的信息為預(yù)期概率PRE，Logistic回歸方程模型顯示AFU、ALP、GGT和β2-MG的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為11.89、2.65、2.61和1.46。以0.429作為PRE臨界值時(shí)，四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷PHC的靈敏度和特異度分別可達(dá)到90.9%和72.4%。與單獨(dú)應(yīng)用相比，四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷PHC不僅保留了很高的靈敏度，而且特異度得到顯著提高，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1]Meguro M,Mizuguchi T,Kawamoto M,et al.The molecular pathogenesis and clinical implications of hepatocellular carcinoma[J].Int J Hepatol,2011,2011:818672.

[2]陳 竺.全國(guó)第三次死因回顧抽樣調(diào)查報(bào)告 [M].中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008:18-45.

[3]Villanueva A,Minguez B,Forner A,et al.Hepatocellular carcinoma:novel molecular approaches for diagnosis,prognosis,and therapy[J].Annu Rev Med,2010,61:317-328.

[4]Yao DF,Dong ZZ and Yao M.Specific molecular markers in hepatocellular carcinoma [J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2007,6(3):241-247.

[5]全 暉.血清AFU、ALP、GGT、CHE和Hcy聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].中國(guó)誤診學(xué)報(bào),2011,11(32):7866-7867.

[6]劉 強(qiáng)，潘光棟，褚光平，等.原發(fā)性肝癌患者血清β2-微球蛋白含量變化的臨床意義[J].臨床肝膽病雜志,2009,25(4):284-285.

[7]姜世強(qiáng)，柳 青.Logistic回歸模型在早期鼻咽癌多指標(biāo)聯(lián)合輔助診斷實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用[J].癌癥,2009,28(2):213-216.

R735.7，R446.11+2

B

1674-1129(2012)04-0391-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2012.04.035

崔江龍