施湘君 陳巧巧

（浙江工業(yè)大學 藥學院，綠色制藥技術與裝備教育部重點實驗室，浙江 杭州 310014）

吡哆醛是合成5＇-磷酸吡哆醛的重要藥物中間體，它是維生素B6族中的一種化合物，為人體內(nèi)某些輔酶的組成成分，參與多種代謝反應，尤其和氨基酸的代謝有密切聯(lián)系。不過最新的研究表明，吡哆醛等維生素B6族化合物均要先經(jīng)過一系列生化反應轉變?yōu)槠渲饕钚孕问?＇-磷酸吡哆醛，才能和體內(nèi)酶發(fā)生作用［1］。而5＇-磷酸吡哆醛作為一個輔酶，能與體內(nèi)100多個不同的酶作用，共同影響體內(nèi)細胞的生化反應和新陳代謝。它是維持人體免疫系統(tǒng)正常必不可少的物質(zhì)，是動物淀粉磷酸酯化的輔酶。除此之外，5＇-磷酸吡哆醛作為一個輔酶，還可輔助大腦細胞內(nèi)神經(jīng)胺的合成，加速受損大腦的恢復，輔助神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)纖維的髓鞘形成，輔助細胞葉酸代謝等。

據(jù)文獻報道，吡哆醛可由維生素B6族中的另外兩個化合物吡哆醇或吡多胺為原料制備得到，目前以吡哆醇為起始原料經(jīng)氧化反應路線研究較多，技術較成熟［2-3］。此氧化反應中大多使用烯丙位或芐位選擇性氧化劑MnO2［4］，價格低廉且易得，故此路線有良好的工業(yè)化應用價值。

本文在現(xiàn)有文獻基礎上開展研究，實驗中發(fā)現(xiàn)吡哆醇的氧化轉化率不穩(wěn)定。反應中若保持其他反應條件不變，發(fā)現(xiàn)不同市售的MnO2對反應影響較大。MnO2的晶型主要分為α，β，γ等晶型［5-6］。筆者通過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，MnO2的晶型不同，對吡哆醇的氧化反應轉化率影響也不同。在此基礎上，通過X射線衍射（XRD）表征，發(fā)現(xiàn)目前市售的二氧化錳中，較優(yōu)的晶型為γα-MnO2（混合）。由于氧化產(chǎn)物吡哆醛不穩(wěn)定，當氧化反應結束后，即用芳香胺保護醛基生成Schiff堿，可方便儲存并供后續(xù)反應使用。本文以鹽酸吡哆醇為原料，經(jīng)MnO2氧化反應后得吡哆醛水溶液，加入對甲基苯胺制得相對應的Schiff堿（對甲苯胺基吡哆醛），總收率達82％。合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

Varian-400MHz核磁共振儀（DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標）。Mastersizer 2000激光粒度儀。

PANalytical（帕納科）公司生產(chǎn)的X'Pert PRO型X射線衍射儀（XRD）分析。X射線源為Cu靶Kα射線（λ=0.154056nm），電壓40kV，電流40mA。

所用試劑均為市售分析純，用前未經(jīng)純化處理。

1.2 合成部分

1.2.1 鹽酸吡哆醛（2）的合成

稱取原料鹽酸吡哆醇10g（49.3mmol）于500mL三口瓶中，加入水100mL，攪拌至溶清。緩慢升溫至50℃，一次性加入MnO24.2g（49.3mmol），每隔一段時間取樣，經(jīng)HPLC檢測至反應達到平衡（液相條件：色譜柱為XDB-G8 250×4.6mm、5μm。流動相為甲醇：buffer=15：85；buffer：0.04％戊烷磺酸鈉用冰醋酸調(diào)pH至3；檢測波長為284nm。），過濾除去二氧化錳，所得溶液可用于下步反應；1H NMR（DMSO-d6）d：2.62（s，3H，CH3），5.08（dd，J1=16Hz，J2=12Hz，2H，CH2），6.63（d，J1=0.4Hz，1H，CH），8.27（s，1H，CHO）。

1.2.2 對甲苯胺基吡哆醛（3）的合成

氮氣保護下，將步驟1所得溶液加入500mL三口瓶中，反應溫度保持在20℃～30℃下，開啟攪拌，對甲基苯胺6.3g（59mmol）分批加入三口瓶中，在加對甲基苯胺過程中，不斷有淡黃色固體析出，對甲基苯胺加完后，繼續(xù)攪拌30min，用布氏漏斗過濾除去反應液，所得濾餅用5mL純凈水洗滌，減壓下將純凈水抽除，所得濾餅50℃真空烘干，得橙黃色固體10.3g，兩步反應總收率為82％；1H NMR（（DMSO-d6）d：2.35（s，3H，CH3），2.42（s，3H，CH3），4.76（s，2H，CH2），4.23（q，J=7.2Hz，2H，OCH2），5.43（s，1H，OH），7.10（d，J=12.0Hz，1H，CH），7.35（d，J=44Hz，4H，CH），7.97（s，1H，CH），9.15（s，1H，CH），14.03（s，1H，OH）。

2 結果與討論

MnO2根據(jù)其生產(chǎn)方式可分為電解MnO2（EMD）和化學MnO2（CMD）。前者主要用于制造干電池，后者常在化學反應中作為催化劑使用［7-10］。本文共采購6個樣品作為研究對象，其中一個為EMD（湖南青沖錳業(yè)有限公司）；5個為CMD，供應商分別是：阿拉丁試劑，上海美興化工股份有限公司，汕頭市西隴化工廠有限公司，上海強順化學試劑有限公司，天津博迪化工股份有限公司，樣品XRD譜圖見圖1和圖2。

圖1 樣品的X射線衍射對比圖Fig.1 X-ray diffraction of samples

圖2 樣品B的XRD譜圖Fig.2 X-ray diffraction of sample B

分析以上XRD譜圖，分別歸屬其衍射峰，與MnO2標準卡片對照，可以確認D，E，F(xiàn)為純γ-MnO2（與標準卡片JCPDS 14-0644相一致），B為純β-MnO2（與標準卡片JCPDS 24-0725相一致），A和C樣品中主要含γ-MnO2，但都混有α-MnO2（標準卡片JCPDS 44-0141），在2θ為12.78、18.11、28.84等附近處出現(xiàn)了α-MnO2的衍射特征峰。以目前的檢測手段，尚無法確定MnO2混合晶型中每種組分的含量，但觀察A、C兩組XRD譜圖中α-MnO2的衍射特征峰相對峰強，C樣品中的相對峰強明顯高于A樣品。由此可知C樣品中α-MnO2的相對含量大于A樣品。由于純α-MnO2沒有市售樣品，筆者暫無純α-MnO2的氧化反應研究。

圖3 反應時間對原料轉化率的影響Fig.3 Effect of time on the conversion of starting material

B樣品為β-MnO2，觀察圖3發(fā)現(xiàn)其氧化反應速率小于其他晶型MnO2的反應速率，且反應48h后，轉化率提高甚少，其平衡之后的轉化率遠低于其他晶型MnO2的反應轉化率。D，E，F(xiàn)為γ-MnO2，反應平衡后轉化率基本一致，轉化率大于B，小于A、C。A和C樣品為γα-MnO2（混合），其反應轉化率明顯高于其他純晶型MnO2；但C平衡后的轉化率大于A，說明隨著α-MnO2相對含量的提高，反應轉化率同時提高。故可得出結論，不同晶型MnO2，其催化氧化吡哆醇的優(yōu)先順序為γα-MnO2（混合）＞γ-MnO2＞β-MnO2。

D，E，F(xiàn)三個樣品均為γ-MnO2，但觀察圖3，F(xiàn)組反應轉化率在10h內(nèi)明顯低于D，E兩組。重復上述實驗，發(fā)現(xiàn)所得數(shù)據(jù)仍與上圖保持一致。分析其三組MnO2樣品粒徑，粒度分析結果見表1。

表1 樣品平均粒徑Table 1 Average particle size of the samples

根據(jù)表1可得，由湖南青沖錳業(yè)有限公司生產(chǎn)的電解MnO2（樣品F），其表面積平均粒徑D［3，2］和體積平均粒徑D［4，3］均小于樣品D、E，即比表面積都大于樣品D、E，但氧化反應速率卻不及樣品CMD，由此可見EMD不適合用于化學反應中的催化氧化反應。

3 結論

本文運用X射線衍射（XRD）和激光粒度儀等技術手段的表征，HPLC的跟蹤反應，深入剖析了不同市售MnO2在實際催化氧化中轉化率或收率不穩(wěn)定的根本原因。在對吡哆醇的氧化反應中，較優(yōu)的MnO2晶型為γα-MnO2（混合）。此發(fā)現(xiàn)不僅有效的提高了生產(chǎn)效率，在降低生產(chǎn)成本的同時，減少了不必要的環(huán)境污染，使之更有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

［1］Shasad Sharif，David Schagen，Michael D Toney，et al.Coupling of Functional Hydrogen Bonds in Pyridoxal-5`-Phosphate-Enzyme Model Systems Observed by Solid-State NMR Spectroscopy［J］.Journal of the American Chemical Society，2007，129（14）：4440-4455.

［2］Masaru Iwarami，Toshiko Numata，Masuo Murakami.A new Synthesis of pyridoxal-5-phosphate［J］.Bulletin of the ChemicalSociety of Japan，1968，41（1）：161-165.

［3］何地平，石先瑩，林福娟，等.超聲波催化二氧化錳氧化吡哆醇為吡哆醛的簡便方法［J］.陜西師范大學學報，2004，32（20）：61-63.

［4］聶麗娟，金進良，張玉華.三氧化鉻、活性二氧化錳、二氧化硒、氧氣催化氧化傘花烴的對比研究［J］.精細化工，1997，14（4）：45-46.

［5］Fangbai Li，Chenshuai Liu，Chunhua Liang，et al.The oxidative degradation of 2-mercaptobenzothiazole at the interface of β-MnO2and water［J］.Journal of Hazardous Materials，2008，154（1-3）：1098-1105.

［6］Liang Shuhui，Teng Fei，Zhu Yongfa，et al.Effect of phase structure of MnO2nanorod catalyst on the activity for CO oxidation［J］.The Journal of Physical Chemistry C，2008，112（14）：5307-5315.

［7］洪世琨.談化學二氧化錳（CMD）生產(chǎn)方法［J］.中國錳業(yè)，2008，26（4）：1-4.

［8］付春明，葉學海，劉紅光，等.化學二氧化錳的研究進展［J］.化工科技市場，2009，32（8）：20-22.

［9］覃忠富，郭仁庭，傅長明，等.活性二氧化錳制備技術研究進展［J］.企業(yè)科技與發(fā)展，2011，300（6）：19-21.

［10］周柳霞.電池用二氧化錳的生產(chǎn)方法與研究進展［J］.中國錳業(yè)，2010，28（3）：1-6.