陳桂良 王麟達(dá) 李慧義 陶巧鳳

（1. 上海市食品藥品檢驗所 上海 201203；2.國家藥典委員會 北京 200061；3.浙江省食品藥品檢驗所 杭州 324201）

藥品的安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控是藥品的研發(fā)、審批、上市的最基本條件，而藥品的質(zhì)量可控是保障藥品安全、有效、穩(wěn)定的基礎(chǔ)。目前我國的藥品研發(fā)、注冊、生產(chǎn)水平和發(fā)達(dá)國家相比仍存在有較大的差距，全國6 000余家藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品質(zhì)量的追求和認(rèn)識水平參差不齊，同一藥品執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平差異極大，使得藥品上市后暴露出質(zhì)量問題千奇百態(tài)，而企業(yè)不愿意單獨對所發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行深入研究，制訂更為合理有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此針對同一產(chǎn)品多家生產(chǎn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是現(xiàn)階段藥品監(jiān)管檢驗人員、藥品標(biāo)準(zhǔn)管理人員必須共同思考的問題。

我國傳統(tǒng)的藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一和制訂的主要任務(wù)是根據(jù)市場上的藥品及其執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通過對每個項目的實驗獲得可執(zhí)行的檢驗項目、方法和限度，按照“就高不就低”原則擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而對于這么多產(chǎn)品是否都能合理地控制其質(zhì)量，缺少必要的手段和認(rèn)識。現(xiàn)代質(zhì)量源于設(shè)計理念已由單純的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一上升到從藥品研究、藥品生產(chǎn)、藥品流通使用以及藥品本身特性等全方位設(shè)計分析藥品的質(zhì)量屬性[1,2]，獲取有用的與藥品質(zhì)量有關(guān)的信息和藥品本身蘊藏著的豐富知識，采用科學(xué)的風(fēng)險評估、尋找關(guān)鍵的質(zhì)量屬性、通過合理的空間設(shè)計、運用先進(jìn)的分析手段，制訂可行的達(dá)到全面認(rèn)識的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并從日常檢驗數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)問題，解決問題，持續(xù)不斷地改進(jìn)，從而促使藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，這是新時期對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工作的新要求。

1 藥品質(zhì)量控制的四個階段

藥物分析學(xué)是藥學(xué)學(xué)科中的一門應(yīng)用學(xué)科。它是運用物理學(xué)、化學(xué)、物理化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的方法和技術(shù)，研究藥物的定性和定量分析，是藥物的質(zhì)量控制和新藥開發(fā)研究的一門科學(xué)。這是藥品質(zhì)量控制理念的初期認(rèn)識。

隨著對藥品有效性與安全性認(rèn)識的深入，藥物的均一性檢查、藥物的雜質(zhì)檢查、溶出度檢查等已經(jīng)開始作為藥品質(zhì)量控制的參數(shù)，引起藥物分析者的重視，其代表性工作是《藥物分析》大學(xué)課文的全面改版，目前仍然沿用這種模式進(jìn)行大學(xué)藥物分析課程的教學(xué)；但對單一雜質(zhì)的控制、粗糙溶出度試驗方法的建立以及影響藥品質(zhì)量控制的藥品本身特征的缺乏了解，影響了藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的全面性，顯示對藥品質(zhì)量控制的局限性，為此，以中國藥典2010年版為標(biāo)志性的現(xiàn)代藥品質(zhì)量控制理念得到了發(fā)展，相應(yīng)制定了雜質(zhì)及雜質(zhì)譜研究指導(dǎo)原則及溶出度試驗指導(dǎo)原則，晶型研究指導(dǎo)原則、粒度研究指導(dǎo)原則與流變學(xué)研究指導(dǎo)原則等也相繼誕生，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的成果如HPCE、UPLC、NMR等在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中得到了應(yīng)用，研究生教育中也相應(yīng)增加了這方面的內(nèi)容；但用“創(chuàng)新求變”保持藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)性是各國藥典追求的方向，英國藥典1998年版起即開始了每年一版的模式，美國藥典隨后緊跟，同時針對溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項目難以統(tǒng)一的實際情況，采用所謂的彈性標(biāo)準(zhǔn)——羅列項目中所有方法，不同產(chǎn)品采用不同方法及限度，同時追求格式的變化。目前，中國藥典2015年版的編制工作已經(jīng)啟動，其編制大綱充分考慮了藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的“質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD)”的理念，制訂能全面控制藥品質(zhì)量的國家標(biāo)準(zhǔn)是這版藥典追求的目標(biāo)（圖1）。

圖1 藥品質(zhì)量控制的四個階段

2 我國藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與QbD理念

我國藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂有多個層次：藥品研發(fā)機構(gòu)制訂的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（注冊標(biāo)準(zhǔn)）、國外藥品進(jìn)口申報的進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)以及標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一工作、中國藥典標(biāo)準(zhǔn)等，鑒于企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的實際水平偏低的狀況，在進(jìn)行新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)和中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的制訂過程中，藥品檢驗所承擔(dān)了大量的提高標(biāo)準(zhǔn)水平的工作，而由于同一品種生產(chǎn)企業(yè)多、產(chǎn)品質(zhì)量以及產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量參差不齊等原因，制訂國家標(biāo)準(zhǔn)時常常遇到較大的挑戰(zhàn)，有時難以下手。因此，引入新的觀點和方法，提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平已經(jīng)是刻不容緩。

QbD已經(jīng)被廣大藥學(xué)工作者所接受[3-5]，這不僅是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥物開發(fā)方法，也是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的方法：根據(jù)QbD概念，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂是從藥品研發(fā)開始，對原輔料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及其參數(shù)、最終產(chǎn)品的質(zhì)量特性、藥品存儲、使用要求等各個方面都要進(jìn)行深入的研究，積累翔實的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，建立風(fēng)險評估策略、開發(fā)設(shè)計空間、確定最佳的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時隨著對藥品本身、藥品使用的特性的進(jìn)一步了解以及新技術(shù)新方法的應(yīng)用，達(dá)到不斷提高改進(jìn)的目的。

QbD是基于對藥品質(zhì)量本身的了解及對藥品質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險的評估建立合理的控制項目、穩(wěn)定的簡便的測定方法、適宜的限度要求，從而從藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計之初就全方位地保證藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水平。

在QbD的設(shè)計過程中將會應(yīng)用各類統(tǒng)計學(xué)的工具。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計與制訂之初，實驗的設(shè)計(Design of Experiment，DOE)將會貫穿整個過程；而在過程的設(shè)計與研究中各類模型的建立與評估顯得十分重要；在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展及持續(xù)改進(jìn)中，各種統(tǒng)計學(xué)方法將會應(yīng)用到建立系統(tǒng)與各類趨時跟蹤過程中。

3 QbD用于藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的方法——ICH Q8

制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品的安全有效、質(zhì)量一致可控；研究生產(chǎn)藥品的目的是采用不同的給藥途徑用藥，達(dá)到治療的效果；其質(zhì)量與生產(chǎn)過程有關(guān)，與其本身的特性有關(guān)，因此，建立藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要全面了解藥品的使用目的、給藥途徑，了解生產(chǎn)過程（包括原輔料的質(zhì)量、處方工藝、包裝存儲等）以及藥品本身的特性（穩(wěn)定性、均一性等），這對于達(dá)到藥品的安全有效十分重要（圖2）。在使用目的、用藥途徑中，藥物制劑直接用于治療目的，其給藥方式不同，藥品的特性參數(shù)也不一樣；而原料藥的目的是用于制劑的生產(chǎn)，用于注射、口服或外用制劑目的的原料藥，其質(zhì)量要求也不相同。

圖2 藥品質(zhì)量-安全有效-生產(chǎn)過程-流通使用的關(guān)系圖

根據(jù)對藥品的全面了解，確定需要考慮的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（critical quality attributes，CQA）,同時，通過實驗和風(fēng)險評估，將原輔料特性、生產(chǎn)過程參數(shù)、使用目標(biāo)等與CQA相關(guān)聯(lián)（圖3與表1）。而其中的實驗工作也需要采用設(shè)計的方式進(jìn)行，對實驗條件、實驗的簡便性、可靠性、實驗數(shù)據(jù)的一致性等進(jìn)行全面設(shè)計和評價。開發(fā)設(shè)計空間，以考核采用的方法和限度的合理性、耐用性，建立全面的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

完成建立藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是源頭，而隨著對藥品認(rèn)識的加強、科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，維護和改進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一項長期的任務(wù)。

圖3 認(rèn)識藥品屬性與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系

表1 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的過程

4 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的QbD理念初探舉例

作為藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的QbD理念探索，以沙丁胺醇?xì)忪F劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂為例，說明目前可以采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的過程。

1）沙丁胺醇?xì)忪F劑的使用目的：支氣管哮喘是特定因素刺激下引起的一種呼吸道慢性炎癥反應(yīng)和氣管收縮，從而引起呼吸困難，嚴(yán)重時致人非命。β2-受體激動劑具有很強的平喘作用，其興奮可使支氣管松弛。沙丁胺醇為β2-受體激動劑最常用的品種，正好能針對支氣管哮喘的病理生理特點，起到松弛支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣；抑制呼吸道炎癥；增加呼吸道排痰作用；改善呼吸肌收縮力和心血管動力，降低肺動脈高壓。沙丁胺醇是目前國內(nèi)最常用最有效的平喘藥，具有親水性，能直接作用于細(xì)胞膜上的β2-受體，具有較強的支氣管擴張效應(yīng)，起效快，但不能有效穿過胞膜，故作用短暫，藥效持續(xù)時間為4~6 h。因此，通過吸入一定量沙丁胺醇進(jìn)入呼吸道達(dá)到緩解呼吸道痙攣是沙丁胺醇?xì)忪F劑的使用目的。

2）沙丁胺醇?xì)忪F劑處方工藝：氣霧劑處方工藝研究與生產(chǎn)包括對原料藥和輔料質(zhì)量的考察、處方的設(shè)計和優(yōu)化、工藝過程中各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響等研究工作。處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性乃至安全性和有效性密切相關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。沙丁胺醇?xì)忪F劑包括兩部分，一是氣霧劑成份，為沙丁胺醇（活性成分藥物），拋射劑，潛溶劑（大多為乙醇），表面活性劑；研究工作中包括藥物給藥途徑、劑量、藥效分析；藥物的物理性狀，如表面張力、溶解度、吸濕性、結(jié)晶行為等的研究；藥物的化學(xué)性狀，如穩(wěn)定性等的研究。影響氣霧劑的活性成分理化性質(zhì)主要有pH、pKa值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化或水合狀態(tài)以及原料藥在制劑生產(chǎn)過程中可能受生產(chǎn)環(huán)境的影響等因素。對于混懸型氣霧劑，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶而影響療效。此外，也應(yīng)考察原料藥的殘留溶劑、雜質(zhì)限度等。根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，通常要求藥物或含藥霧滴的空氣動力學(xué)粒度在5 μm以下。粒度過大（大于10 μm）或過?。ㄐ∮?.5 μm）均會使藥物不能有效沉積，療效降低。各類輔料除安全性考慮外，其種類和用量也影響藥品的質(zhì)量。如處方中加入過量的吐溫80或司盤85可能會使整個體系的黏度增加，在藥物噴射過程中可能由于黏度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量增加等。這些將直接導(dǎo)致給藥劑量的不準(zhǔn)確，影響藥物的療效。二為氣霧劑裝置，包括耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置（計量閥桿，噴嘴，氣體膨脹室）。噴嘴與藥物的粒度、噴射方向以及噴霧形狀等密切相關(guān)；定量閥門系統(tǒng)直接與給藥劑量的準(zhǔn)確性、產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性等密切相關(guān)。灌裝是氣霧劑生產(chǎn)工藝的重要步驟，灌裝工藝的不同直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。常用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力罐裝、一步壓力罐裝以及蓋下灌裝四種方法，每一種灌裝工藝都應(yīng)該結(jié)合具體的處方進(jìn)行考慮和篩選。其質(zhì)量均勻性在生產(chǎn)上是通過稱重控制，而最終影響質(zhì)量的是其每瓶的藥物含量。

3）沙丁胺醇?xì)忪F劑的使用和貯藏：由于氣霧劑在使用和貯藏條件下，可能存在以下現(xiàn)象：（1）部分藥液由于拋射劑的壓力降低而殘留在容器中；（2）藥物吸附在容器壁和閥門系統(tǒng)，造成部分藥物無法隨拋射劑噴出，特別是對于混懸型氣霧劑這種現(xiàn)象較易產(chǎn)生；（3）噴射出的藥液附著在噴嘴，沒有完全被患者吸入。（4）由于閥門系統(tǒng)的密封性不好，導(dǎo)致拋射劑在貯藏條件下的泄漏，使部分藥物殘留在容器中而無法使用。因此氣霧劑在使用過程中，可能導(dǎo)致實際噴出的藥量低于從閥門系統(tǒng)給出的劑量。或當(dāng)藥物噴入口腔時，也會因藥物沉積于口腔等部位而導(dǎo)致進(jìn)入呼吸道部位的劑量進(jìn)一步降低?；诖耍|(zhì)量控制的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)應(yīng)予以考慮。

4）包裝材料與沙丁胺醇?xì)忪F劑直接接觸，其遷移物對人體的影響也是考慮的重點之一。其他如水分、微生物污染等也是藥品質(zhì)量的重要關(guān)鍵指標(biāo)。

5）沙丁胺醇?xì)忪F劑本身的特性：耐壓容器中的藥液為白色至類白色的混懸液體，撳壓閥門一次，藥液以定量的形式即呈霧狀噴出。經(jīng)過噴嘴、口腔、咽喉而進(jìn)入呼吸道起作用。其中噴嘴、口腔、咽喉處均會損失部分藥物。

根據(jù)上述分析和知識的了解（按QbD理念，這部分知識需要持續(xù)積累），設(shè)定關(guān)鍵質(zhì)量控制參數(shù)：（1）性狀和不溶性微粒；（2）鑒別；（3）微生物限度；（4）水份；（5）無水乙醇(處方中作為助溶劑使用)、表面活性劑含量；（6）凈含量；（7）容器中藥物總含量；（8）雜質(zhì)和降解產(chǎn)物；（9）劑量均勻度(僅限單個容器間、多個容器間以及多個批次間)；（10）吸入劑整瓶劑量均勻度(指單個容器的前、中、后)；（11）空氣動力學(xué)粒徑分布；（12）顯微評估粒度的形狀；（13）霧化模式和噴霧幾何學(xué)；（14）泄漏率；（15）壓力測試；（16）閥輸出量(噴射量，每撳主藥含量)；（17）浸出物，等。每一參數(shù)的控制目的與上述的使用目的、處方生產(chǎn)工藝、儲存使用過程以及氣霧劑及藥物沙丁胺醇本身的質(zhì)量控制有關(guān)聯(lián)。

根據(jù)以上的空間設(shè)計，通過風(fēng)險評估（對產(chǎn)品進(jìn)行實驗、日常檢驗數(shù)據(jù)和報告、遇到的問題的解決方案與結(jié)果，以及比較各產(chǎn)品安全療效質(zhì)量參數(shù)等手段），制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(操作空間)。比較收載于中國藥典2005年版、2010年版二部的制劑通則、沙丁胺醇?xì)忪F劑標(biāo)準(zhǔn)，可以發(fā)現(xiàn)（1）2010年版在有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布、每撳主藥含量等方面均較2005年版有改進(jìn)和更合理；（2）制劑通則中缺少了不溶性微粒、無水乙醇(處方中作為助溶劑使用)、表面活性劑含量、凈含量、容器中藥物總含量、劑量均勻度(僅限單個容器間、多個容器間以及多個批次間)、吸入劑整瓶劑量均勻度(指單個容器的前、中、后)、顯微評估粒度的形狀、霧化模式和噴霧幾何學(xué)、泄漏率、壓力測試及浸出物等項目的要求，使得無法確認(rèn)沙丁胺醇?xì)忪F劑標(biāo)準(zhǔn)在建立過程中是否進(jìn)行過關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的篩選，這是對2010年版藥典需要進(jìn)一步的思考之處，也就是建立全面的質(zhì)量控制策略尚有缺陷，需要持續(xù)改進(jìn)。

5 展望

藥品質(zhì)量不是僅藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身就可以解決的，但藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品質(zhì)量保證的一個重要環(huán)節(jié)，是藥品應(yīng)用、藥品本身特性、藥品生產(chǎn)過程等藥品本身特性內(nèi)的一個重要指標(biāo)。藥品質(zhì)量的提高離不開藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，但僅有藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，對于藥品質(zhì)量本身是沒有意義的。

要制訂高水平的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要藥品研究機構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品使用流通領(lǐng)域以及臨床醫(yī)生等的共同參與，提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法首先需要我國整個醫(yī)藥生產(chǎn)水平的提高，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水平代表和反應(yīng)了藥品研究、藥品生產(chǎn)的水平，不能說生產(chǎn)水平低下的國家能制定出世界一流的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；其次是要從基礎(chǔ)做起，從大學(xué)教育開始，讓學(xué)生思考藥品質(zhì)量、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的QbD理念，使之參加工作后很快能夠適應(yīng)，同時全社會開展學(xué)習(xí)、教育、培訓(xùn)工作，讓制訂優(yōu)良的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成為大家的共識；第三，對于藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂需要不斷地實踐，在實踐中提高、在實踐中持續(xù)進(jìn)步。相信在全世界都處于轉(zhuǎn)型的新的時期，我們國家的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范、有序、蓬勃發(fā)展，一定會在國際社會上成為風(fēng)向標(biāo)，也相信我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)會盡快從生產(chǎn)大國成長為生產(chǎn)強國。

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