錢 杰， 張玉彬

(中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇南京210009)

目前，肥胖癥正在成為一種全球性疾病，其可引發(fā)代謝綜合征，嚴(yán)重影響人類健康。而曾獲準(zhǔn)用于治療肥胖的藥物西布曲明(sibutramine)和奧利司他(orlistat)均存在嚴(yán)重的副作用，前者已遭退市，后者市場(chǎng)前景亦堪憂［1］，因此，臨床上迫切需要有新的減肥藥物。

近年來(lái)人們對(duì)脂肪組織分化形成機(jī)制的認(rèn)識(shí)和了解逐步深入，為開(kāi)發(fā)減肥藥物提供了新目標(biāo)，而基于棕色脂肪組織的抗肥胖藥物研究便是其中一例。

1 棕色脂肪組織及其作用

哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在2種類型的脂肪組織:白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)和棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)。其中，WAT占正常健康成人體質(zhì)量的10%，主要功能是儲(chǔ)存脂肪以作為人體能源庫(kù)和皮下隔熱墊?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)其還是肥胖患者體內(nèi)一個(gè)重要的炎癥源，可分泌多種前炎性因子，加劇胰島素抵抗。BAT則是體內(nèi)重要產(chǎn)熱組織，通過(guò)消耗脂肪產(chǎn)熱，維持體溫以適應(yīng)環(huán)境，這在嚙齒類動(dòng)物及嬰兒身上尤為明顯。

BAT由棕色脂肪細(xì)胞，以及豐富的血管、神經(jīng)和脂肪組織來(lái)源的基質(zhì)細(xì)胞(adipose tissue-derived stromal cell，ADSC)組成。其主要成分棕色脂肪細(xì)胞本身具有非常特殊的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，細(xì)胞中脂肪通常以多個(gè)小脂肪滴的方式儲(chǔ)存三酰甘油酯(TG)，而在白色脂肪細(xì)胞中則以大脂肪滴的形式儲(chǔ)存。此外，棕色脂肪細(xì)胞富含線粒體，其線粒體含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)白色脂肪細(xì)胞，且線粒體內(nèi)膜上存在特有的解偶聯(lián)蛋白-1(uncoupling protein-1，UCP-1)，后者可將內(nèi)膜間隙的大量質(zhì)子轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)，使氧化磷酸化作用解偶聯(lián)，從而降低線粒體膜電位，提高線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)率，最終導(dǎo)致產(chǎn)熱和大量化學(xué)能的消耗［2］。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為人類在出生后不久其體內(nèi)的BAT便逐漸消失。然而，現(xiàn)代磁共振技術(shù)證實(shí)BAT仍存在于正常成人體內(nèi)，且其在肥胖患者體內(nèi)的活性隨肥胖程度增加而降低［3］，因此，人們正試圖通過(guò)增加體內(nèi)BAT數(shù)量和提高BAT活性或使WAT具有BAT產(chǎn)熱特性，從而消耗肥胖患者體內(nèi)多余脂肪來(lái)發(fā)揮減肥作用。

2 基于棕色脂肪組織的抗肥胖藥物及作用靶點(diǎn)

棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞由前脂肪細(xì)胞通過(guò)不同途徑分化而成。大量細(xì)胞培養(yǎng)及體內(nèi)研究已揭示了控制前脂肪細(xì)胞分化為白色脂肪細(xì)胞過(guò)程的分子途徑［4］，有關(guān)棕色脂肪細(xì)胞的分化研究則相對(duì)滯后。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)作為核受體超家族的一員，可與棕色脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中關(guān)鍵調(diào)控因子結(jié)合發(fā)揮其促分化作用，在棕色脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程中扮演著重要角色［5］。而轉(zhuǎn)錄因子C/EBP家族的成員——CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α、β和δ(C/EBPα、C/EBPβ和C/EBPδ)參與激活和維持包括PPARγ在內(nèi)的脂肪形成誘導(dǎo)基因的表達(dá)［6］。近年來(lái)又有研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ輔激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α)、鋅指蛋白PRDM16和胎盤特異性蛋白 8(placenta specific 8，Plac8)等［7-8］均參與了棕色脂肪細(xì)胞的分化成熟過(guò)程(見(jiàn)圖1［9］)，因此，這些位點(diǎn)均有望成為肥胖癥藥物治療的新靶點(diǎn)。

圖1 PRDM 16介導(dǎo)的棕色脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程Figure 1 Differentiation process of brown adipocyte induced by PRDM16

2.1 解偶聯(lián)蛋白-1及相關(guān)肥胖癥治療藥物

UCP-1是迄今發(fā)現(xiàn)的5種UCP亞型之一，相對(duì)分子質(zhì)量為32 000，占棕色脂肪細(xì)胞線粒體膜蛋白總量的10%。其單體由約300個(gè)氨基酸殘基組成，每個(gè)單體有6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，N端和C端均位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，并具有1個(gè)核苷酸結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)該位點(diǎn)與核苷酸(ADP或GDP)結(jié)合時(shí)，H+的傳遞受到抑制，UCP-1活性便受到抑制，而體內(nèi)游離脂肪酸(FFA)可通過(guò)提供羧基，與UCP-1轉(zhuǎn)膜通道上氨基酸羧基共同運(yùn)輸質(zhì)子，進(jìn)而增加UCP-1轉(zhuǎn)移質(zhì)子的能力而激活UCP-1［10］。研究發(fā)現(xiàn)，定向敲除嚙齒類動(dòng)物BAT中ucp-1基因會(huì)導(dǎo)致肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾?。?1］。遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示:通過(guò)增加小鼠棕色脂肪細(xì)胞的數(shù)量和功能，可增加UCP-1的表達(dá)及活性，從而促進(jìn)其具有瘦型健康表型。體內(nèi)BAT含量較高的小鼠不但體質(zhì)量更輕，而且對(duì)胰島素更敏感，血漿FFA水平更低，并能抵御糖尿病及其他代謝性疾病的發(fā)生［12］。

BAT通過(guò)UCP-1產(chǎn)熱來(lái)抵御寒冷的作用稱適應(yīng)性產(chǎn)熱。嚙齒類動(dòng)物或人類長(zhǎng)期暴露于寒冷環(huán)境下可導(dǎo)致BAT的增大及活性增加。寒冷通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感知，使交感神經(jīng)興奮而分泌兒茶酚胺類物質(zhì)［如去甲腎上腺素(NE)］，并激活棕色脂肪細(xì)胞表面的腎上腺素能受體，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)而產(chǎn)生熱量(見(jiàn)圖2)［13］，因此，可通過(guò)增加UCP-1的表達(dá)或提高其活性，使BAT燃燒脂肪的作用增加。目前已發(fā)現(xiàn)一些β3-腎上腺素能受體(β3-AR)激動(dòng)劑和蛋白質(zhì)激素可通過(guò)間接或直接方式誘導(dǎo)UCP-1的表達(dá)。

圖2 棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱作用的基本原理Figure 2 Thermogenesismechanism of brown adipocyte

2.1.1 β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑 β3-AR是由402個(gè)氨基酸殘基組成的典型的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，主要分布于棕色脂肪細(xì)胞表面。激活該受體可使與其偶聯(lián)的激活型G蛋白(Gs)活化，從而導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶(AC)系統(tǒng)的激活和細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的增高，繼而激活cAMP依賴的PKA，后者不但能使HSL磷酸化，促進(jìn)脂滴中貯存的TG分解為甘油和脂肪酸，還能使cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)因磷酸化而活化，進(jìn)而誘導(dǎo)PGC-1α的表達(dá);同時(shí)，活化的PKA還可通過(guò)對(duì)PGC-1α的磷酸化修飾增加PGC-1α活性，從而誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞UCP-1高表達(dá)。UCP-1可使H+從線粒體內(nèi)膜滲漏到基質(zhì)中，減少三磷酸腺苷(ATP)的合成并產(chǎn)生熱能，其分子機(jī)制如圖3所示。由此可知，可通過(guò)β3-AR激動(dòng)劑激活成年動(dòng)物體內(nèi)棕色脂肪細(xì)胞表面的β3-AR，增加機(jī)體的產(chǎn)熱作用［14］。

目前具有代表性的β3-AR激動(dòng)劑有:法國(guó)賽諾菲-圣德拉堡(Sanofi-Synthelabo)公司的SR-58611A (1)、日本Dainippon公司和Nisshin Kyorin公司聯(lián)合研制的TAK-677(2)、默克(Merck)公司的L-796568 (3)、輝瑞(Pfizer)公司的CP-114271(4)和惠氏艾爾斯特(Wyeth-Ayerst)公司的CL-316243(5)。其中，SR-58611A可通過(guò)激活cAMP(EC50=20 nmol·L-1)而誘導(dǎo)ucp-1基因表達(dá)，目前其已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的TAK-677則通過(guò)降低血糖、FFA水平(EC50=0.062 nmol·L-1)和提高能量代謝(EC50=0.47 nmol·L-1)而發(fā)揮作用。L-796568和CP-114271均已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，肥胖癥患者在口服L-796568(1 000 mg)后，經(jīng)間接量熱法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)脂解作用和能量消耗增加約8%(P＜0.01)。CP-114271可迅速被人體吸收，口服該藥5～160 mg后，2 h內(nèi)即達(dá)最大血藥濃度，40%以上的藥物在服藥6 h內(nèi)以原形從尿中排出［15］。此外，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:CL-316243是高選擇性的β3-AR激動(dòng)劑，可抑制動(dòng)物的進(jìn)食，降低動(dòng)物體質(zhì)量。連續(xù)10 d給大鼠皮下注射CL-316243(1 mg· kg-1·d-1，微量注射泵泵速為0.5μL·h-1)可使其體質(zhì)量下降(2.2±2.5)%，白色脂肪總質(zhì)量明顯低于空白對(duì)照組［(12.71±1.75)vs(26.48±3.07) g］［16］。

圖3 β3-腎上腺素能受體介導(dǎo)的UCP-1轉(zhuǎn)錄級(jí)聯(lián)反應(yīng)Figure 3 Transcriptional cascades of UCP-1 mediated by β3-AR

值得一提的是，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，β3-AR除了存在于BAT及WAT外，在人類心臟、膽囊、胃腸道、膀胱逼尿肌、大腦以及內(nèi)子宮肌膜等也有少量表達(dá)［17］。為此，人們正積極開(kāi)展棕色脂肪細(xì)胞中β3-AR信號(hào)通路的深入研究，以期找到該信號(hào)通路上的新靶點(diǎn)，從而盡可能降低因β3-AR激動(dòng)劑激活其他組織上β3-AR而造成的副作用［18］。

2.1.2 蛋白質(zhì)激素 Bostr?m等［19］發(fā)現(xiàn)，小鼠骨骼肌中的膜蛋白FNDC5經(jīng)剪切后可形成一種由111個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)激素——irisin。Irisin的相對(duì)分子質(zhì)量約為32 000，其分子中含有N-糖基化位點(diǎn)，去糖基化后相對(duì)分子質(zhì)量降為20 000，可見(jiàn)其為一種高度糖基化的蛋白質(zhì)激素。體內(nèi)外研究顯示:irisin作用于白色脂肪細(xì)胞后可刺激UCP-1的表達(dá)。給野生型BALB/c小鼠靜脈注射整合了fndc 5基因的腺病毒載體(含1010個(gè)病毒顆粒)。結(jié)果顯示:小鼠血漿中irisin的水平較注射前升高了3倍，在不影響其活動(dòng)和進(jìn)食的情況下，能量消耗增加了100%，且小鼠未出現(xiàn)任何不良反應(yīng);注射腺病毒載體10 d后，其皮下脂肪組織中ucp-1 mRNA的表達(dá)增加了13倍，prdm 16及pgc-1αmRNA的表達(dá)也有少量增加，可見(jiàn)，血漿中irisin水平適當(dāng)提高后可誘導(dǎo)體內(nèi)白色脂肪細(xì)胞具有棕色脂肪細(xì)胞特征。這一新的發(fā)現(xiàn)提示，通過(guò)采用生物技術(shù)方法獲得具有生物活性的irisin，有可能成為肥胖癥及肥胖相關(guān)代謝性疾病治療的新手段。

2.2 以鋅指蛋白PRDM16為靶點(diǎn)的肥胖癥治療

PRDM16包含N-端7個(gè)重復(fù)的C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域(ZF1結(jié)構(gòu)域)、C-端3個(gè)類似的重復(fù)結(jié)構(gòu)域(ZF2結(jié)構(gòu)域)以及1個(gè)公認(rèn)的SET結(jié)構(gòu)域和1個(gè)與組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶中保守區(qū)域同源的結(jié)構(gòu)域。研究顯示:當(dāng)在體外培養(yǎng)的可分化為白色脂肪細(xì)胞的前脂肪細(xì)胞中異位表達(dá)PRDM16時(shí)，會(huì)誘發(fā)完整的棕色脂肪細(xì)胞分化成熟過(guò)程，以及生熱基因(如ucp-1、pgc-1α以及dio 2)、線粒體基因和其他BAT選擇性基因的表達(dá)增加。此外，在脂肪組織中轉(zhuǎn)基因表達(dá)PRDM16也可誘導(dǎo)WAT中生成大量表達(dá)UCP-1的棕色脂肪細(xì)胞。過(guò)表達(dá)PRDM16的細(xì)胞可高水平應(yīng)答cAMP的解偶聯(lián)細(xì)胞呼吸作用，表現(xiàn)出極高的棕色脂肪細(xì)胞特征［20-22］。然而，據(jù)文獻(xiàn)［21］報(bào)道，從培養(yǎng)的棕色脂肪細(xì)胞中去除PRDM16則造成幾乎所有棕色脂肪特征的消失。原代棕色脂肪細(xì)胞中PRDM16的完全缺失，還會(huì)啟動(dòng)明顯的骨骼肌細(xì)胞分化。此外，解剖處于胚胎發(fā)育期17 d的prdm 16缺陷型小鼠，取BAT經(jīng)蘇木精和伊紅染色后發(fā)現(xiàn)，其呈不正常的形態(tài)結(jié)構(gòu)，實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)顯示其出現(xiàn)顯著的生熱基因表達(dá)減少和肌肉特異性基因表達(dá)的增加。

BAT分化調(diào)控研究的最新結(jié)果表明:PRDM16是前脂肪細(xì)胞分化為棕色脂肪細(xì)胞的決定性調(diào)控因子，因此，開(kāi)發(fā)能提高體內(nèi)前脂肪細(xì)胞中PRDM16表達(dá)的藥物，有望成為治療肥胖癥及其相關(guān)代謝疾病的可行途徑。根據(jù)prdm 16基因表達(dá)調(diào)控特性，便可能從化合物庫(kù)及已知藥物中篩選出可激活PRDM16表達(dá)的先導(dǎo)物［9］。Ohno等［23］發(fā)現(xiàn)，PPARγ激動(dòng)劑可通過(guò)PRDM16通路誘導(dǎo)小鼠皮下WAT棕色化，并通過(guò)穩(wěn)定 prdm 16的 mRNA使PRDM16蓄積，從而使更多白色脂肪細(xì)胞穩(wěn)定地轉(zhuǎn)變成棕色脂肪細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)為設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)可激活棕色脂肪細(xì)胞發(fā)育的藥物提供了依據(jù)。

鑒于目前對(duì)PRDM16在非脂肪組織中的功能尚知之甚少，且一些白血病患者體內(nèi)存在PRDM16過(guò)表達(dá)現(xiàn)象［24-25］，研究人員不得不仔細(xì)分析單純提高PRDM16表達(dá)水平的藥物可能存在的毒副作用。目前，科研人員正嘗試采用前體細(xì)胞分化的方法，即先體外培養(yǎng)肥胖病人自身肌肉前體細(xì)胞，然后用PRDM16進(jìn)行體外誘導(dǎo)，使其分化為棕色脂肪細(xì)胞，最后將分化成熟的棕色脂肪細(xì)胞植入人體內(nèi)，從而發(fā)揮其燃燒脂肪的作用［9］。然而，目前尚不確定將這些自體工程細(xì)胞移植至體內(nèi)的何處，才能使其處于最佳生存環(huán)境，從而更好地發(fā)揮棕色脂肪細(xì)胞功能，最終達(dá)到治療效果［26］。

2.3 以過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α為靶點(diǎn)的肥胖癥治療

美國(guó)哈佛大學(xué)Spiegelman教授(Cell，1998年)在研究BAT中PPARγ的相互作用蛋白質(zhì)時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了在寒冷刺激下可被高度誘導(dǎo)和激活的PGC-1α。其可在多種細(xì)胞中通過(guò)與各種轉(zhuǎn)錄因子相互作用對(duì)基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮輔激活作用，促進(jìn)線粒體生成和UCP-1表達(dá)。在白色脂肪細(xì)胞中異位表達(dá)PGC-1α?xí)r，可誘導(dǎo)大量的線粒體生成基因及生熱作用基因的表達(dá)。

PGC-1α在棕色脂肪細(xì)胞的分化發(fā)育中具有重要作用。研究顯示:小鼠基因敲除pgc-1α?xí)?dǎo)致冷誘導(dǎo)的適應(yīng)性產(chǎn)熱能力大幅降低［27］。然而，在pgc-1α缺失的情況下，前脂肪細(xì)胞分化過(guò)程本身并未改變，表明PGC-1α并非棕色脂肪細(xì)胞分化的決定性調(diào)控因子，而是一個(gè)對(duì)適應(yīng)性產(chǎn)熱作用起決定性作用的調(diào)節(jié)因子。值得注意的是，目前已發(fā)現(xiàn)一些分子可通過(guò)調(diào)節(jié)PGC-1α的表達(dá)或轉(zhuǎn)錄激活，在一定程度上影響到棕色脂肪細(xì)胞的分化發(fā)育及功能。例如，輔阻遏物RIP140可直接與PGC-1α結(jié)合，并通過(guò)作用于PGC-1α與RIP140共用的一些靶基因啟動(dòng)子來(lái)對(duì)抗PGC-1α的轉(zhuǎn)錄功能［28］;類固醇受體輔激活因子-1(SRC-1)可增強(qiáng) PGC-1α對(duì)PPARγ轉(zhuǎn)錄活性的共激活作用，SRC-2則通過(guò)抑制PPARγ與PGC-1α的相互作用而抑制PGC-1α的轉(zhuǎn)錄活性，SRC-3也可通過(guò)誘導(dǎo)PGC-1α的乙酰轉(zhuǎn)移酶GCN5使 PGC-1α乙?；Щ疃种破滢D(zhuǎn)錄活性［29-30］。

PPARγ受體激動(dòng)劑曾作為胰島素增敏劑，成為糖尿病的治療藥物之一，如噻唑烷二酮(TZD)類藥物。其可通過(guò)激活PPARγ受體，募集PGC-1α來(lái)增加下游相關(guān)基因的表達(dá)，但由于PGC-1α的292—338區(qū)域?yàn)榕浠且蕾囆訮PARγ結(jié)合區(qū)域，其與脂肪合成相關(guān)，故PPARγ受體的激活也導(dǎo)致了TG的堆積，有增肥等副作用，一些藥物如馬來(lái)酸羅格列酮(商品名:文迪雅)因此被迫退出市場(chǎng)。然而，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ受體的某些不完全激動(dòng)劑可減弱甚至抵抗上述副作用，如PA-082(6)。該化合物可通過(guò)優(yōu)先激活PGC-1α/ERRa/OXPHOS通路，與TZD類藥物競(jìng)爭(zhēng)PPARγ受體，從而在消耗能量的同時(shí)抵抗TZD類藥物誘導(dǎo)的TG堆積作用［31-32］。

據(jù)文獻(xiàn)［33］報(bào)道，新發(fā)現(xiàn)的PGC-1α的家族成員NT-PGC-1α促進(jìn)脂肪酸 β氧化代謝的關(guān)鍵酶——肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(carnitine palmitoyltransferase 1β，CPT-1β)表達(dá)的活性是PGC-1α的18倍，表明NT-PGC-1α可更有效地作用于脂肪酸的氧化分解代謝，從而發(fā)揮減肥作用。筆者所在課題組在進(jìn)行代謝性疾病治療的研究時(shí)，對(duì)代謝途徑中新發(fā)現(xiàn)的因子NT-PGC-1α進(jìn)入了深入的探索。已有研究結(jié)果表明:運(yùn)動(dòng)及β3-AR激動(dòng)劑能夠促進(jìn)小鼠BAT中NT-PGC-1α的表達(dá)。此外，對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型小鼠的研究顯示:BAT中NT-PGC-1α及PGC-1α的表達(dá)量有所下降，而β3-AR激動(dòng)劑可逆轉(zhuǎn)這種變化，且改善小鼠血清中的TG、總膽固醇(TC)等指標(biāo)。

2.4 以胎盤特異性蛋白8為靶點(diǎn)的肥胖癥治療

Plac 8是新發(fā)現(xiàn)的一種棕色脂肪細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子。其可調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ和PRDM16的表達(dá)，通過(guò)與C/EBPβ啟動(dòng)子上游2.1 kb處的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮作用。例如，當(dāng)棕色脂肪細(xì)胞系中的Plac 8過(guò)表達(dá)時(shí)，C/EBPβ和PRDM16的表達(dá)水平也隨之增加，從而啟動(dòng)棕色脂肪細(xì)胞的分化。缺失plac 8則會(huì)導(dǎo)致小鼠肥胖和不耐受寒冷。有研究發(fā)現(xiàn)，plac8基因敲除小鼠的BAT中特異性基因(如c/ebpβ、prdm 16、pgc-1α和ucp-1等)表達(dá)下調(diào)，將其BAT經(jīng)蘇木精和伊紅染色后在顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞的脂肪滴也明顯增大，呈白色脂肪的特點(diǎn)。由此可知，作為棕色脂肪細(xì)胞分化的一個(gè)重要的上游調(diào)節(jié)蛋白，Plac 8可能成為肥胖癥治療的又一新靶點(diǎn)［8］。隨著對(duì)Plac 8研究的深入，人們可逐步了解棕色脂肪細(xì)胞發(fā)生的早期信號(hào)通路，特別是與Plac 8相互作用的因子，從而找到更好的途徑來(lái)利用BAT治療肥胖癥。

3 展望

目前針對(duì)肥胖癥治療的方案主要有2種:其一是通過(guò)抑制食欲或吸收以減少能量的攝取，其二是增加能量的消耗。然而，抑制食欲或吸收的藥物中，除奧利司他外，安非他明、利莫那班和西布曲明等均因出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用而被撤出市場(chǎng)［1，34］，因此，針對(duì)第2種方案的藥物研究顯得尤為重要，為此，研究人員又將視線重新轉(zhuǎn)向具有消耗脂肪作用的BAT。

從理論上來(lái)說(shuō)，通過(guò)增加棕色脂肪的數(shù)量和活性而來(lái)消耗脂肪，是一種安全有效的肥胖癥治療方法。早在70年前，Samuel(JAm Med Assoc，1937年)曾利用解偶聯(lián)劑如2，4-二硝基苯酚來(lái)增加機(jī)體生熱效應(yīng)，從而燃燒脂肪，達(dá)到減肥的目的，但終因存在心律失常、昏迷、抽搐和呼吸麻痹及其他嚴(yán)重副作用而終止使用，此后再無(wú)此類藥物上市。盡管如此，最新研究表明:β3-AR激動(dòng)劑確實(shí)可促進(jìn)棕色脂肪的活性［35］，要解決的問(wèn)題是如何提高β3-AR激動(dòng)劑對(duì)BAT的靶向性。

總的來(lái)說(shuō)，通過(guò)研究棕色脂肪細(xì)胞的分化調(diào)控因子，并針對(duì)其中的關(guān)鍵調(diào)控因子設(shè)計(jì)藥物靶點(diǎn)，有助于新型減肥藥物的發(fā)現(xiàn)。盡管目前對(duì)于棕色脂肪細(xì)胞生長(zhǎng)分化過(guò)程中關(guān)鍵因子的研究仍不夠清晰，且其組織特異性也有待考察，但相信隨著研究的深入，可加深對(duì)各種調(diào)控因子作用機(jī)制的進(jìn)一步了解，從而為開(kāi)發(fā)出更為安全有效的肥胖癥治療藥物提供新的理論依據(jù)。

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