冷 靜,沈 浩,鄒 亮,王 兵,劉道剛,黃 坤

(1.重慶市中醫(yī)院,重慶 400021;2.重慶華森制藥有限公司,重慶 401147; 3.成都大學(xué)生物產(chǎn)業(yè)學(xué)院,四川成都 610106)

0 引 言

垂盆草片為垂盆草顆粒改劑型而來.垂盆草顆粒為2010年版《藥典》收載的品種,以景天科垂盆草經(jīng)提取制備,具有清熱解毒,活血利濕之功效,用于急慢性肝炎濕熱瘀結(jié)癥,是目前國內(nèi)保肝降酶的主要中成藥之一[1].在醫(yī)學(xué)臨床上,垂盆草沖劑在治療慢性乙型病毒性肝炎改善癥狀,降低慢性乙肝血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶方面療效較好,未見明顯副作用,是一種安全有效的中藥制劑[2,3].但由于垂盆草顆粒含有大量糖,用量大,體積大,使用攜帶均不方便,限制了部分患者的使用.基于此,本研究將其改為片劑,并考察了不同輔料對垂盆草片劑成型性、吸濕性和臨界相對濕度的影響,同時(shí)還對垂盆草片的成型工藝進(jìn)行了研究,擬為中試及生產(chǎn)提供相關(guān)依據(jù).

1 儀器與試材

實(shí)驗(yàn)所用的儀器包括:ZP-19型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天祥健合制藥機(jī)械有限公司),SPX-150智能生化培養(yǎng)箱(上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠),CS101型電熱鼓風(fēng)干燥箱(重慶實(shí)驗(yàn)設(shè)備廠),BP2110十萬分之一分析天平(Sartorious Inc.),78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠),K Q3200型超聲清洗器(昆山超聲儀器有限公司).

實(shí)驗(yàn)所用的試材包括淀粉、糊精、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乙醇等,均為藥用規(guī)格.

2 方法與結(jié)果

2.1 浸膏粉制備

取處方量藥材,按優(yōu)選出的最佳提取工藝經(jīng)水提醇沉、濃縮至相對密度為1.28 g/mL左右的浸膏,于65～75℃真空干燥(-0.07～-0.08 MPa),在溫度22℃,相對濕度53%的層流潔凈室中粉碎,過100目篩,密封保存,備用.

2.2 輔料種類篩選

由于垂盆草浸膏粉吸濕性極強(qiáng)、流動(dòng)性差,因此需加入適宜輔料,以降低吸濕性而利于片劑成型.

2.2.1 稀釋劑、崩解劑和黏合劑選擇.

淀粉是一種常用輔料,在片劑成型工藝中既可做稀釋劑,又可做崩解劑,并且還可以與其他輔料配合使用,使片劑外觀光潔,崩解度、硬度符合相關(guān)技術(shù)指標(biāo)要求.因此,選擇淀粉為本制劑的主要輔料,起稀釋和崩解作用.參考相關(guān)文獻(xiàn)資料[4],并通過預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),單純以淀粉為輔料,所得顆?？蓧盒圆?片劑硬度較低,黏合性較差,吸水膨脹幅度較大,不利于薄膜包衣工藝.通過預(yù)試驗(yàn),當(dāng)輔料中含20%以上糊精時(shí),顆粒的可壓性、黏合性得以明顯提高,但是,隨著糊精含量的增加,所制得的濕顆粒易吸潮,易黏結(jié),顆粒干燥后較硬,顏色較深,不易過篩整粒,壓出的片劑硬度較大,色澤不勻.對此,擬加入適量微粉硅膠以降低顆粒硬度、改善可壓性.最終,本實(shí)驗(yàn)選擇淀粉、糊精、微粉硅膠作為混合輔料進(jìn)行制劑處方研究.

2.2.2 潤濕劑選擇.

由于浸膏粉吸濕性很強(qiáng),需采用高濃度的乙醇制粒.取適量干浸膏粉,按干浸膏∶輔料=1∶1.8的比例加入淀粉混勻,用不同濃度乙醇制粒,結(jié)果見表1.

表1 潤濕劑考察結(jié)果

由表1可見,采用濃度為95%乙醇制粒較為合適.

2.2.3 潤滑劑選擇.

硬脂酸鎂與微粉硅膠為常用的潤滑劑,其常規(guī)用量分別為0.3%～1.0%、0.5%～1.0%.為選擇合適的種類和用量,取適量干浸膏粉,按比例加入淀粉,混勻,用濃度95%的乙醇制軟材,過20目篩,在溫度為45℃左右干燥6 h,使其含水量在4.0%～5.0%之間,20目篩整粒后,分成5等份,分別加入表2所示潤滑劑,混勻,以固定漏斗法測量休止角,并在相同壓力下壓片,觀察片劑外觀,結(jié)果見表2.

表2 潤滑劑考察結(jié)果

由表2可知,采用0.65%和1.0%硬脂酸鎂為潤滑劑較好,但是考慮到后續(xù)薄膜包衣對片劑表面光潔度的要求,故確定以1.0%硬脂酸鎂為本制劑的潤滑劑.

2.3 輔料用量篩選

在輔料種類確定的基礎(chǔ)上,按干浸膏∶輔料為1∶1.8的比例混合、制粒、壓片.以濕顆粒性狀、干顆粒性狀、粒度分布(20～60目)、休止角、片面光潔度、硬度、崩解度為指標(biāo)綜合評價(jià),并用單因素法設(shè)計(jì)處方進(jìn)行優(yōu)選,結(jié)果見表3.

表3 不同輔料與浸膏粉的配伍處方

根據(jù)表3各處方組成及配比,取干浸膏粉、淀粉、糊精、微粉硅膠混合均勻,以濃度為95%的乙醇潤濕制軟材,經(jīng)過搖擺制粒機(jī)壓過20目篩網(wǎng),在溫度為45℃左右鼓風(fēng)干燥6 h,使顆粒含水量達(dá)4.0%～5.0%,20目篩整粒,加入1.0%硬脂酸鎂潤滑劑,混勻、壓片,結(jié)果見表4.

表4 不同處方評價(jià)結(jié)果

對表4中多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析可知,第3、6號處方的各項(xiàng)指標(biāo)均較佳,考慮到降低輔料成本,本研究確定糊精含量較小的第3號處方作為垂盆草片劑的優(yōu)化處方.

2.4 顆粒吸濕平衡時(shí)間測定

按處方3的配方比例制備片劑顆粒,取顆粒8份于稱量瓶中,每份樣品約2 g,精密稱重后置于含過飽氯化鈉溶液的干燥器內(nèi)(RH 75%),于25℃恒溫干燥箱內(nèi)保存,測定0、24、48、72、96、120、144、168 h的吸濕百分率.以測定時(shí)間為橫坐標(biāo),顆粒吸濕率為縱坐標(biāo),得顆粒吸濕平衡曲線如圖1所示.

由圖1可見,本片劑制品顆粒120 h后基本不再吸濕,吸濕百分率為10.20%.

圖1 片劑顆粒吸濕平衡曲線

2.5 顆粒臨界相對濕度測定

取片劑顆粒6份,每份約2 g,恒重后置于8種不同鹽的過飽和溶液干燥器中,于溫度25℃放置120 h,測定吸濕百分率,以相對濕度為橫坐標(biāo),吸濕量為縱坐標(biāo)作圖,結(jié)果如表5、圖2所示.

表5 吸濕平衡量試驗(yàn)結(jié)果表

圖2 吸濕曲線

臨界相對濕度反映了藥物的吸濕情況,同時(shí)也可以根據(jù)它確定生產(chǎn)時(shí)的環(huán)境濕度.由圖2可知,按最佳工藝制備的片劑顆粒的臨界相對濕度大約為66%.

3 討 論

中藥提取物大多有引濕性,而引濕性強(qiáng)的浸膏粉在輔料選擇不當(dāng)制成顆粒后,會吸濕變軟,嚴(yán)重影響壓片以及產(chǎn)品的質(zhì)量和貯存期.本研究采用的垂盆草浸膏粉,具有很強(qiáng)的吸濕性和黏性,故在成型工藝研究中,考慮選擇不易吸濕的輔料,以減小制劑的總吸濕量,降低吸濕程度[5].由于浸膏粉用量較大,輔料的加入空間有限,在淀粉和糊精為混合輔料的基礎(chǔ)上,增加表面積較大微粉硅膠作為填充分散劑,減少浸膏黏性的同時(shí)調(diào)節(jié)制劑的吸濕性.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,采用淀粉、糊精和微粉硅膠(80∶15∶5)為混合輔料,浸膏粉與輔料(1∶1.8)混合制成的顆粒容易制粒,硬度適宜,流動(dòng)性好,且不容易吸濕,片劑光潔度好.臨界相對濕度實(shí)驗(yàn)表明,其臨界相對濕度約為66%,大規(guī)模生產(chǎn)中可參考此值對車間的相對濕度進(jìn)行控制.本研究以成型工藝參數(shù)并結(jié)合臨界相對濕度作為中藥全浸膏制劑的防潮成型工藝的評價(jià)指標(biāo),所篩選處方有效改善了浸膏粉的吸潮性,所得片劑各項(xiàng)指標(biāo)均符合《藥典》的相關(guān)技術(shù)指標(biāo)要求.

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

[2]徐立群,徐曉燕,徐華慶.垂盆草沖劑治療慢性乙型病毒性肝炎療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004(1):54-57.

[3]楊海燕.垂盆草沖劑治療慢性乙肝200例臨床觀察[J].邯鄲醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào),2005(1):44-48.

[4]肖煥,李濱萍,區(qū)炳雄.養(yǎng)血當(dāng)歸片防潮成型工藝研究[J].中國醫(yī)藥指南,2012,10(6):12-14.

[5]趙立杰,馮怡,徐德生,等.工藝與處方因素對中藥制劑原料防潮性能的影響[J].中國中藥雜志,2009,34(1):35-38.