鄭興敏 黃俊山 (福州市第一醫(yī)院，福建 福州 35000)

多發(fā)梗死性癡呆(MID)是血管性癡呆(VD)最常見的類型之一。多數(shù)學(xué)者〔1〕認(rèn)為除梗死體積、梗死部位可能對認(rèn)知功能造成影響外，免疫-神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也參與了癡呆的病程，腦缺血后誘生的眾多細(xì)胞因子促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)分泌增加，CRF刺激垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌，然后導(dǎo)致腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌增加。慢性升高的糖皮質(zhì)激素濃度可能導(dǎo)致海馬神經(jīng)元受損及海馬細(xì)胞的丟失。瘦素(leptin)是機(jī)體營養(yǎng)狀況和免疫系統(tǒng)之間相互影響、相互聯(lián)系的重要中介物，與多種細(xì)胞因子分泌相關(guān)，并在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)方面起重要作用。本文將對MID患者的垂體-腎上腺與瘦素功能進(jìn)行相關(guān)性分析。

1 材料與方法

1.1 對象 ①M(fèi)ID組選擇符合美國國立神經(jīng)疾病腦卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)國際協(xié)會(huì)(NINDS-AIREN)的“很可能”的VD診斷標(biāo)準(zhǔn)并且影像學(xué)上表現(xiàn)為MID患者35例。確定癡呆的程度采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)，臨床癡呆評估量表(CDR)和日常生活自理能力量表(ADL)〔2〕，年齡60～85〔平均(71.6±9.5)〕歲。癡呆組根據(jù)CDR量表測驗(yàn)分級，輕度癡呆者7人，中度癡呆者19人，重度癡呆者9人，男性16人，女性19人。VD與阿爾茨海默病(AD)的鑒別采用Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)與抑郁癥鑒別采用漢密爾頓抑郁量表(HDRS)。除外腦梗死急性期(3個(gè)月以內(nèi))，有糖尿病、垂體、腎上腺疾病史和家族性高脂血癥者和其他病因引起癡呆者。②不伴癡呆的多發(fā)性腦梗死組為曾確診為多發(fā)性腦梗死3個(gè)月以上或CT顯示陳舊性腦梗死，不在腦血管病急性期，同時(shí)MMSE、CDR評分不符合上述認(rèn)知障礙診斷者，其余排除標(biāo)準(zhǔn)同癡呆組，男性14人，女性17人。兩組在性別、年齡、病程(腦卒中發(fā)病時(shí)間)、伴隨疾病(高血壓病史)以及受教育程度等無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異，具有可比性。③健康老年人對照組符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)1982年制訂的健康老人標(biāo)準(zhǔn)，男性、女性各15人。性別、年齡、受教育程度與前兩組相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 影像學(xué)分析 均作顱腦CT檢查，部分病例有同時(shí)期顱腦MRI檢查，計(jì)數(shù)腦部各部分梗死灶數(shù)量。影像學(xué)腦部梗死及白質(zhì)病變的判斷，根據(jù)Pullicino〔3〕提出的腦體積計(jì)算法(腦梗死體積=長×寬×CT掃描層數(shù)×層厚/2)，梗死體積＞50 ml者為重度改變，＜50 ml者為輕度改變。

1.3 血液指標(biāo) 三組所有生化采空腹血測定免疫指標(biāo)測定均按隔夜禁食10 h以上，次日早上7點(diǎn)坐位抽取肘靜脈血，離心分離血漿、血清，－30℃冰箱保存。由專人一批完成測定，采用大型生化分析儀(島津CL7200，日本)檢測血脂指標(biāo)。ACTH試劑盒由美國DSL公司提供，皮質(zhì)醇(COR)由天津市協(xié)和醫(yī)藥科技有限公司提供、LEP北京原子高科股份有限公司提供，以上三個(gè)指標(biāo)均為放免法測定，嚴(yán)格按照說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)資料以±s表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 MID組和梗死組影像學(xué)資料分析 MID組和梗死組梗死體積相比較無顯著差異(P＞0.05)。見表1。

表1 MID組和梗死組腦梗死體積對照(n)

2.2 MID HPA軸功能與瘦素變化 MID組血清ACTH、COR含量與梗死組及健康對照組均有極顯著差異(P＜0.01，P＜0.05)，男性MID組瘦素含量較男性健康對照組顯著增高(P＜0.05)。見表2。將對照者血清瘦素水平(男4.54 ng/ml，女8.22 ng/ml)作為正常值。高于此值者在MID組中為26/35例(74.3%)，在梗死組中為17/31例(54.8%)，對照組中為10/30例(33.3%)，MID組血瘦素高水平者比例極顯著高于對照組(P＜0.01)。MID組ACTH和COR之間存在極顯著正相關(guān)性，瘦素和ACTH以及COR之間均為顯著正相關(guān)。見表3。

表2 各組ACTH、COR和瘦素血清含量比較(±s)

表2 各組ACTH、COR和瘦素血清含量比較(±s)

與MID組比較：1)P＜0.05，2)P＜0.01

組別 n ACTH(pg/ml)COR(ng/ml)瘦素(ng/ml)男女MID組 35 21.37±4.30 212.72±80.41 4.81±1.29 9.06±2.07梗死組 31 16.99±4.601) 203.83±83.81 4.76±1.49 8.55±2.09健康對照組 30 16.24±3.002) 202.02±82.48 4.54±1.411)8.22±2.26

表3 MID組ACTH、COR和瘦素相關(guān)性分析(r值)

2.3 MID血脂的變化及與瘦素的相關(guān)性 MID組的四項(xiàng)血脂指標(biāo)均顯著高于健康老年人對照組(P＜0.05)，但其中甘油三酯(TG)與血總膽固醇(TC)和梗死組相比較并無顯著意義(P＞0.05)，梗死組這兩項(xiàng)指標(biāo)亦顯著高于對照組(P＜0.05)。低密度脂蛋白(LDL)與對照組及梗死組相比較均有顯著意義(P＜0.05)，MID組高密度脂蛋白(HDL)顯著高于對照組(P＜0.05)，MID組瘦素與TC及LDL間存在正相關(guān)性，隨著瘦素水平升高，TC與LDL亦增高;瘦素與TG、HDL間無相關(guān)性。男女試驗(yàn)者均體現(xiàn)以上特征。見表4，表5。

表4 各組TG、TC、LDL、HDL比較(± s，mmol/L)

表4 各組TG、TC、LDL、HDL比較(± s，mmol/L)

與對照組比較：1)P＜0.05;與梗死組比較：2)P＜0.05

組別 n TG TC LDL HDL MID組 35 3.00±1.591)7.32±1.131)3.28±1.011)2)0.93±0.351)梗死組 31 2.83±1.611)7.04±0.881)3.03±0.981)0.97±0.39對照組30 1.65±0.90 5.40±0.79 2.77±1.13 1.03±0.30

表5 MID組LEP與各項(xiàng)血脂指標(biāo)的相關(guān)性分析(r值)

3 討論

MID梗死灶可以在大腦皮質(zhì)，也可以在皮質(zhì)下區(qū)域，更常見的是皮質(zhì)和皮質(zhì)下位置同時(shí)梗死。曾有研究者〔4〕認(rèn)為在發(fā)生癡呆之前腦組織的丟失應(yīng)至少不少于100 ml，但進(jìn)一步的研究顯示，對于癡呆的發(fā)生與否，腦梗死發(fā)生的部位可能比腦組織體積丟失更顯重要。腦梗死時(shí)，HPA軸激素分泌失衡。也有文獻(xiàn)表明〔5〕，血中某些激素的含量明顯增加并呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的變化，致使病情進(jìn)展，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和行為功能失常。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MID組的ACTH和COR的水平(晨)均較其他兩組高，與國外學(xué)者〔5〕的研究較吻合。尤其是較梗死組為高，說明COR的升高與受試者的認(rèn)知功能狀態(tài)存在一定聯(lián)系;而ACTH的同步升高及COR與ACTH的正相關(guān)反映了在MID患者中，存在垂體-腎上腺的調(diào)節(jié)分泌紊亂，COR的升高不能對HPA軸造成有效的負(fù)反饋效應(yīng)。

下丘腦-邊緣系統(tǒng)被認(rèn)為是與衰老過程密切相關(guān)的腦部結(jié)構(gòu)，國外曾有人〔6〕指出，松果體和垂體-腎上腺功能隨著年齡升高都會(huì)出現(xiàn)顯著的變化。夜間褪黑素水平的選擇性下降在老年人中存在，老年性癡呆患者更為突出，反映了中樞調(diào)節(jié)松果體分泌的腎上腺素能機(jī)制的損害。另有研究表明褪黑素水平與受試者年齡及MMSE得分均有相關(guān)性〔7〕。本研究中發(fā)現(xiàn)ACTH的指標(biāo)在MID患者中增高，而未發(fā)生認(rèn)知功能損害的梗死患者ACTH水平則與健康老年人相當(dāng)。亦證實(shí)了在MID病程中，也存在垂體功能的異常。

中樞海馬是神經(jīng)固醇類物質(zhì)發(fā)揮活性的重要腦部結(jié)構(gòu)，這一部位的損害會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的記憶和注意缺損以及情感和行為的障礙。慢性升高的糖皮質(zhì)激素濃度可能導(dǎo)致海馬神經(jīng)元受損及海馬細(xì)胞的丟失，從而引起認(rèn)知功能障礙。盡管年輕動(dòng)物在短期內(nèi)糖皮質(zhì)類固醇水平一定程度的增高對神經(jīng)行為是有益的，但是腦老化過程中伴有慢性持續(xù)的糖皮質(zhì)類固醇水平升高則產(chǎn)生損傷作用。長期過量糖皮質(zhì)類固醇可導(dǎo)致明顯神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能變化，在鼠類或其他哺乳類動(dòng)物過量糖皮質(zhì)類固醇或慢性應(yīng)激導(dǎo)致海馬某些亞區(qū)樹突結(jié)構(gòu)快速缺損，如樹突數(shù)目減少，長度變短，樹突棘明顯減少〔8〕。大量臨床研究也證實(shí)，HPA軸功能紊亂與認(rèn)知障礙有明顯相關(guān)性。伴有慢性HPA軸亢進(jìn)的一類疾病如庫興綜合征和情感障礙伴有明顯海馬萎縮和認(rèn)知受損，而降低血漿COR水平可以緩解上述病理改變〔9〕。

本研究的結(jié)果亦認(rèn)為COR水平增高與多發(fā)性腦梗死后認(rèn)知損害有關(guān)。而在基本資料、既往病史和梗死體積等都相似的情況下，發(fā)現(xiàn)梗死的發(fā)生部位對癡呆的發(fā)生與否具有影響，那么梗死部位與COR的水平是否存在相關(guān)性，也是值得探討的問題，本研究的檢測分析結(jié)果說明兩者不存在相關(guān)性。但鑒于研究樣本數(shù)量較少，該問題有待于今后進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和大樣本臨床研究來證實(shí)。

離體組織的研究顯示，糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)ob基因的表達(dá)和瘦素的分泌，但在人體內(nèi)有關(guān)瘦素與COR關(guān)系的研究結(jié)果尚存在分歧。腦缺血和腦出血后瘦素水平均明顯增高〔10〕。海馬存在瘦素受體。因此有人〔11〕認(rèn)為瘦素可能也參與了學(xué)習(xí)與記憶的功能。Li等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)瘦素可促進(jìn)海馬突觸可塑性的誘導(dǎo)。增強(qiáng)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體調(diào)控的Ca2+流入。瘦素可通過刺激Schaller側(cè)支聯(lián)合通路，促使突觸傳遞短時(shí)程增強(qiáng)(STP)轉(zhuǎn)入長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。本研究結(jié)果說明瘦素與垂體-腎上腺功能具有直接的密切關(guān)系，三者呈正相關(guān)，與既往部分研究〔13〕結(jié)果相一致。說明在腦血管病的恢復(fù)期和后遺癥期，和急性期不同，已不存在顯著的瘦素抵抗，但高瘦素血癥和瘦素抵抗仍可能與多發(fā)性腦梗死患者的認(rèn)知功能損害有關(guān)，推測高瘦素血癥可能與這些患者記憶學(xué)習(xí)中樞受損，瘦素受體減少，瘦素在中樞無法發(fā)揮調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)與記憶的功能有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性腦梗死患者無論是否有認(rèn)知功能障礙，TC、TG、LDL均高于健康老年人，但與同樣具有多發(fā)性腦梗死病史的認(rèn)知正常組相比，MID組的TC、TG并無明顯升高，只有LDL、HDL兩項(xiàng)指標(biāo)，MID組和無認(rèn)知障礙的腦梗死相比有顯著差異。這可能與粥樣硬化斑塊的形成有關(guān)，這也和一些文獻(xiàn)報(bào)道的VD與動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)的結(jié)論相吻合。并且MID組中，隨著瘦素水平升高，TC與LDL亦增高，呈正相關(guān)，而該組中，高瘦素血癥者本較其他兩組為多，瘦素抵抗可能與MID患者的LDL增加有關(guān)。

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