耿嵐嵐 區(qū)文璣 楊群英 陳佩瑜 楊 敏 龔四堂

兒童先天性蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏癥(CSID)是一種遺傳缺陷病，1961年由荷蘭學(xué)者首次報(bào)道。蔗糖酶、異麥芽糖酶缺乏有可能是在同一個(gè)蛋白質(zhì)上，屬單基因控制。CSID男女發(fā)病率相似,以常染色體隱性遺傳可能性大。丹麥的格林蘭人、阿拉斯加人、加拿大的愛(ài)斯基摩人發(fā)病率較高[1～3]，12.5%的格林蘭人小腸黏膜蔗糖酶活性低于正常水平[4]。中國(guó)人群的CSID發(fā)病率未見報(bào)道。

1 臨床資料

例1 男，1歲4個(gè)月,因“排稀水樣糞便12個(gè)月”于2008年12月入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(我院)。患兒每天排稀水樣糞便6～10次。食欲好，無(wú)嘔吐，體重增加緩慢。查體：體重8 kg。神志清，反應(yīng)好。心肺聽診未見異常，腹脹、軟，腸鳴音亢進(jìn)。糞便細(xì)菌培養(yǎng)、寄生蟲檢查均未見異常。腹部B超肝、膽、脾、胰腺、胃腸道未見異常。結(jié)腸鏡檢查見各段結(jié)腸黏膜充血水腫，呈結(jié)節(jié)樣改變，病理學(xué)檢查示慢性炎性改變。診斷為慢性結(jié)腸炎，炎癥性腸病待排除?；純合群髶Q用不含乳糖配方及游離氨基酸配方喂養(yǎng)，腹瀉癥狀不能改善，隨后服用美沙拉秦治療2個(gè)月，腹瀉仍無(wú)改善。生后4月齡內(nèi)完全母乳喂養(yǎng)，大便正常，4月齡后添加米糊和粥開始出現(xiàn)腹瀉?？紤]可能為CSID。

例2 男，1歲7個(gè)月，因“排稀水樣糞便9個(gè)月”于2010年7月入我院。每天排稀水樣糞便10余次。食欲好，無(wú)嘔吐，體重增加緩慢。查體：體重9.5 kg，神志清，反應(yīng)可，眼窩凹陷，心肺聽診未見異常，腹部膨隆，腹壁稍緊張，上腹部腹壁靜脈顯露。輔助檢查：血常規(guī)WBC 4.6×109·L-1，嗜酸細(xì)胞0.07，血總IgE 392 U·L-1(正常值0～60)，糞便細(xì)菌培養(yǎng)、寄生蟲檢查未見異常。腹部B超肝、膽、脾、胰腺、胃腸道未見異常。胃鏡和結(jié)腸鏡檢查分別見胃十二指腸黏膜和回腸末端及結(jié)腸黏膜大致正常，病理學(xué)檢查顯示胃竇、十二指腸、各結(jié)腸黏膜未見明顯病變?；純合群髶Q用不含乳糖配方及游離氨基酸配方喂養(yǎng)，腹瀉不能改善?；純荷?月齡內(nèi)完全母乳喂養(yǎng)，大便正常，8月齡添加奶粉、米糊和粥開始出現(xiàn)腹瀉?？紤]可能為CSID。

例3 男，1歲6個(gè)月，因“排稀水樣糞便10個(gè)月”于2011年6月入我院。每天排稀水樣糞便7～10次。食欲好，無(wú)嘔吐，體重增加緩慢。查體：體重8.5 kg，神志清，反應(yīng)可，眼窩凹陷，心肺聽診未見異常，腹軟，稍脹。輔助檢查：血常規(guī)、ESR、CRP、血清過(guò)敏原正常，大便細(xì)菌培養(yǎng)、寄生蟲檢查均未見異常。腹部B超肝、膽、脾、胰腺、胃腸道未見異常。患兒于發(fā)病前一直單純母乳喂養(yǎng)，大便正常。10月齡前停母乳喂養(yǎng)改奶粉喂養(yǎng)出現(xiàn)腹瀉，再改米糊、粥喂養(yǎng)腹瀉仍不能改善。入院前換用不含乳糖配方奶粉腹瀉不能改善?？紤]可能為CSID。

詢問(wèn)3例患兒父母，家族中均無(wú)此類癥狀患者。

3例患兒均行蔗糖和葡萄糖激發(fā)試驗(yàn)，空腹4 h后測(cè)血糖。參照諸福棠兒科學(xué)(第7版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，服蔗糖后血糖水平升高<1.1 mmol·L-1，為蔗糖吸收不良，服葡萄糖后血糖水平升高>1.4 mmol·L-1，為葡萄糖吸收正常。給予患兒蔗糖(2 g·kg-1)加水50 mL于10 min內(nèi)口服，于服完后30、60、120和180 min分別用微量血糖儀測(cè)手指末梢血糖。葡萄糖激發(fā)試驗(yàn)方法同蔗糖激發(fā)試驗(yàn)，葡萄糖劑量按2 g·kg-1。3例蔗糖激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果顯示，同餐前血糖相比，餐后血糖最大升高值(%)分別為0.1(2.0%)、0.1(2.6%)和0.9(19.1%) mmol·L-1(圖1A)；葡萄糖激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果顯示，同餐前血糖相比，餐后血糖最大升高值(%)分別為1.5(30.6%)、2.3(65.7%)和4.4(107%) mmol·L-1(圖1B)。

圖1 3例患兒蔗糖和葡萄糖激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果

Fig 1 Sucrose and glucose challenge test in 3 cases

Notes A:sucrose challenge test ; B: glucose challenge test

3例患兒在入院后根據(jù)病史特點(diǎn)疑診CSID，經(jīng)停原飲食、改黃豆豬肉糊喂養(yǎng)1～2 d后腹瀉停止,糞便成形，每天1～2次；患兒行蔗糖激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，口服蔗糖后2～4 h均又出現(xiàn)排黃色稀水樣糞便，改黃豆豬肉糊喂養(yǎng)后腹瀉很快停止；行葡萄糖激發(fā)試驗(yàn)時(shí)均未出現(xiàn)腹瀉癥狀。臨床診斷為CSID。

例1診斷后1年來(lái)院隨訪，體重增長(zhǎng)1 kg，進(jìn)食黃豆、豬肉和鮮牛奶時(shí)無(wú)腹瀉，但進(jìn)食米飯出現(xiàn)腹瀉；3歲4個(gè)月時(shí)，進(jìn)食少量米飯和面條無(wú)腹瀉，但進(jìn)食較多米飯和面條出現(xiàn)腹瀉；4歲4個(gè)月時(shí)，進(jìn)食正常量米飯和面條無(wú)腹瀉，但進(jìn)食含蔗糖的食物(如糖果、白糖)等出現(xiàn)腹瀉。例2診斷后3個(gè)月隨訪，體重增加0.5 kg，無(wú)腹脹，進(jìn)食黃豆、豬肉、鮮牛奶時(shí)無(wú)腹瀉，但進(jìn)食米飯和面條時(shí)出現(xiàn)腹瀉，隨訪至今1年7個(gè)月，進(jìn)食少量米飯和面條無(wú)腹瀉。例3診斷后2個(gè)月隨訪，體重增加0.7 kg，無(wú)腹脹，進(jìn)食黃豆、豬肉時(shí)無(wú)腹瀉，但進(jìn)食米飯和面條時(shí)出現(xiàn)腹瀉，隨訪至今7個(gè)月，因患兒不愿意進(jìn)食黃豆、豬肉和鮮牛奶，平時(shí)以米飯為主食，糞便呈稀糊狀或水樣，每天3～4次，體重11 kg。

2 討論

CSID發(fā)病率低，臨床上罕見，很少有患兒表現(xiàn)為腹瀉即確診此病，患兒一般以遷延性、慢性腹瀉就診，糞便呈黃色稀水樣或稀糊狀，每天數(shù)次至10余次。查體除蛋白質(zhì)-熱能營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育落后外，其他一般無(wú)特殊。一般實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、糞便常規(guī)、ESR和CRP基本正常，糞便病毒檢測(cè)、細(xì)菌培養(yǎng)和寄生蟲檢查均陰性，容易誤診為結(jié)腸炎、腸易激綜合征；糞便病毒檢測(cè)呈陽(yáng)性者可能診斷為病毒性腸炎，部分患兒可能合并有血嗜酸性粒細(xì)胞升高、血IgE升高、血清過(guò)敏原陽(yáng)性等而誤診為牛奶蛋白過(guò)敏、食物過(guò)敏；胃腸鏡黏膜病理活檢示固有層嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量增多而診斷為過(guò)敏性胃腸病。但診斷為以上疾病時(shí)，經(jīng)相應(yīng)治療均不能改善患兒糞便性狀。

本組3例患兒有以下共同特點(diǎn)：① 單純母乳喂養(yǎng)期間大便正常，斷母乳改奶粉喂養(yǎng)，添加米糊、粥開始腹瀉，糞便為黃色稀水樣或稀糊狀，每天7～10次。②由于長(zhǎng)期腹瀉不能添加輔食，均伴有不同程度蛋白質(zhì)-熱能營(yíng)養(yǎng)不良。③服蔗糖后血糖升高水平均<1.1 mmol·L-1，服葡萄糖后血糖升高水平均>1.4 mmol·L-1。④停用含蔗糖和淀粉類食物腹瀉緩解。因此CSID臨床可診斷。⑤ 詳細(xì)詢問(wèn)3例患兒父母，家族中均無(wú)此類癥狀患者。

根據(jù)臨床癥狀和病史特點(diǎn)可疑診CSID，但確診需行腸黏膜蔗糖酶和異麥芽糖酶的活性檢測(cè)、蔗糖激發(fā)試驗(yàn)、呼氣氫試驗(yàn)和基因診斷等。此外，也可利用禁食相關(guān)糖分獲得臨床癥狀緩解來(lái)判斷。國(guó)外一般通過(guò)腸黏膜蔗糖酶和異麥芽糖酶的活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者腸黏膜蔗糖酶和異麥芽糖酶活性較正常人降低而確診。目前，國(guó)內(nèi)臨床上尚未開展腸黏膜蔗糖酶和異麥芽糖酶的活性檢測(cè)，本科室雖曾檢測(cè)過(guò)腹痛患兒腸黏膜蔗糖酶和異麥芽糖酶的活性水平，但缺乏大樣本的正常兒童腸黏膜蔗糖酶和異麥芽糖酶的活性水平作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)目前可參照諸福棠兒科學(xué)(第7版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，以下實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)于CSID診斷有一定價(jià)值：檢測(cè)糞便中乳酸含量可輔助診斷；在口服蔗糖激發(fā)試驗(yàn)中患兒血糖曲線平坦，且可導(dǎo)致水瀉和糞便中排出蔗糖等情況，換用葡萄糖或果糖后則正常；呼氣氫試驗(yàn)(口服蔗糖)顯示呼出氣中氫含量增高；腸黏膜活檢作酶學(xué)分析。

CSID的腹瀉癥狀通常會(huì)在嬰兒斷母乳后明顯出現(xiàn)，此時(shí)嬰兒開始食用配方奶粉、水果、果汁和谷物等食物，也有個(gè)別患兒因服用添加了蔗糖的藥物起病[6]。食用后的蔗糖或麥芽糖無(wú)法吸收，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)胃腸痙攣、腹脹、產(chǎn)氣過(guò)多，糞便有酸味以及腹瀉等癥狀?？赡軐?dǎo)致食欲雖好卻體重不增，生長(zhǎng)曲線落后于同年齡兒童，以至發(fā)生蛋白質(zhì)-熱能營(yíng)養(yǎng)不良等。隨年齡增長(zhǎng)，部分患兒可耐受少量淀粉飲食甚至可不限制淀粉的攝入。本組例1于4歲4個(gè)月時(shí)可進(jìn)食正常量的米飯和面條，例2隨訪1年7個(gè)月可進(jìn)食少量米飯和面條。

CSID需與引起繼發(fā)性蔗糖酶和異麥芽糖酶缺乏的疾病鑒別：①乳糜瀉：乳糜瀉是對(duì)麥膠不耐受而引起的慢性小腸吸收不良綜合征。本病有家族傾向。其特點(diǎn)為小腸(尤其是空腸)黏膜的絨毛萎縮、扁平和小腸對(duì)脂肪、碳水化合物、纖維素、礦物質(zhì)等吸收不良，禁食含麥膠的飲食(小麥、黑麥、大麥、燕麥)能使癥狀緩解，小腸黏膜恢復(fù)正常和抗麥膠抗體消失，再進(jìn)食又可迅速?gòu)?fù)發(fā)。嬰兒進(jìn)食麥類食物開始出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、體重下降、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹及易激惹。本組3例患兒均在斷母乳、添加谷類飲食時(shí)出現(xiàn)腹瀉，之前并未進(jìn)食麥類食物，因此乳糜瀉不考慮為原發(fā)病。②克羅恩?。耗c道病變?yōu)槁酝副谛匝装Y。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、腹痛、黏液膿血便和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等，發(fā)作期有血WBC、CRP和ESR等炎癥指標(biāo)增高，由于部分患兒病變可累及空回腸，可出現(xiàn)繼發(fā)性雙糖酶缺乏。本組3例患兒糞便呈黃色稀水樣，無(wú)發(fā)熱、黏液膿血便且炎癥指標(biāo)不升高，2例患兒行胃腸鏡檢查及病理活檢均不支持克羅恩病，患兒僅經(jīng)回避含蔗糖和淀粉類食物腹瀉即緩解，故不支持此病。③寄生蟲?。阂恍┘纳x病如賈弟鞭毛蟲，類圓線蟲、球蟲病以及蠕蟲病也與臨床消化吸收不良有關(guān)，本組3例患兒糞便蟲卵或原蟲檢查，均未發(fā)現(xiàn)蟲卵或原蟲，故可排除。④淋巴瘤及淋巴肉瘤：可使淋巴回流障礙以致引起吸收不良，本組3例患兒行腹部B超或胃腸鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)病灶，且隨訪2～12個(gè)月，一般情況良好，腹瀉消失、體重增加，因此不考慮淋巴瘤及淋巴肉瘤。

CSID的治療主要包括2方面：①禁食蔗糖，限制支鏈淀粉的攝入。②服用蔗糖酶，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Sucraid(活性成分為蔗糖酶，溶液制劑)上市，可減輕患兒的腹瀉和腸痙攣。停奶粉、米糊和粥等含蔗糖和淀粉類食物，改黃豆豬肉糊喂養(yǎng)1～2 d后糞便性狀和次數(shù)可恢復(fù)正常。患兒還可選擇其他食物，如不含糖的牛奶、動(dòng)物或植物蛋白。

CSID蔗糖酶-異麥芽糖酶(SI)細(xì)胞遺傳學(xué)定位在3q25.2-q26.2 ，分子定位在3號(hào)染色體上從 164,696,685 至164,796,282的堿基對(duì)。CSID患兒有很多表型變異，所有CSID患兒均缺乏蔗糖酶，但異麥芽糖酶活性可表現(xiàn)為活性很低、活性減少或活性接近正常。以上臨床表型的多樣性反映了CSID的遺傳異質(zhì)性，提示CSID并不是SI基因表達(dá)完全缺失引起，基因突變引起酶的細(xì)胞分子水平缺陷包括細(xì)胞內(nèi)處理如糖基化和折疊異常、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)異常、歸巢和插入細(xì)胞膜刷狀緣異常等[7～9]。

目前SI基因已被定位并測(cè)序，運(yùn)用分子生物學(xué)的方法，對(duì)于上一胎為CSID的父母及病患，進(jìn)行缺陷基因的檢測(cè)，找出并確認(rèn)基因突變位點(diǎn)后，再于母親產(chǎn)前、懷孕16周后進(jìn)行羊膜穿刺，進(jìn)行DNA分析，將可有效進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

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