武華紅 李 輝 孫淑英

自20世紀(jì)80年代基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)問(wèn)世以來(lái)，已成為治療身材矮小的主要手段。特發(fā)性矮小(ISS)作為身材矮小患者中所占比例最大的一組人群，是否需要給予rhGH治療也成為爭(zhēng)議的焦點(diǎn)[1]。2003年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)ISS為rhGH治療的適應(yīng)證。但I(xiàn)SS患兒病因未明，其本身可能包含了很多種未知的疾病，而且自身GH并不缺乏，故rhGH治療效果不如GH缺乏患兒明顯，且個(gè)體療效差異較大。近年來(lái)，應(yīng)用rhGH治療的ISS患兒逐漸增多，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究對(duì)ISS患兒的治療進(jìn)行了影響因素分析，并建立了療效的預(yù)測(cè)模型[2,3]，以此作為指導(dǎo)臨床用藥和優(yōu)化治療效價(jià)比的方法，但其臨床應(yīng)用并不多見(jiàn)，對(duì)于不同人群的適用性和有效性還需進(jìn)一步論證。本研究回顧性分析了ISS患兒治療過(guò)程中生長(zhǎng)指標(biāo)的變化，探討ISS患兒療效及影響因素，為尋求優(yōu)化治療方案提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 本研究數(shù)據(jù)資料來(lái)源于首都兒科研究所(我院)專家門(mén)診部病例庫(kù)的現(xiàn)存病歷,滿足以下條件的病例被納入：①2003年2月至2011年7月在我院生長(zhǎng)發(fā)育門(mén)診確診為ISS的患兒；② 遵循醫(yī)囑規(guī)律用藥、用藥時(shí)間在1年以上且在治療后定期隨訪的患兒。

1.2 ISS診斷標(biāo)準(zhǔn) ①身高在同性別、同年齡、同種族正常人群的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差分值(SDS)以下；②出生時(shí)身長(zhǎng)和體重正常，而且身材勻稱；③生長(zhǎng)速率稍慢或正常，一般每年生長(zhǎng)速率<5 cm，骨齡正?；蜓舆t；④兩種藥物的GH興奮試驗(yàn)(可樂(lè)寧，左旋多巴，精氨酸或胰島素低血糖試驗(yàn))中至少有一項(xiàng)GH峰值≥10 μg·L-1；⑤染色體檢查正常，排除其他內(nèi)分泌疾病和慢性疾病[4]。

1.3 設(shè)組 ISS患兒就診時(shí)依據(jù)家長(zhǎng)意愿給予或不給予rhGH治療，將入組病例分為rhGH組(予rhGH治療)和對(duì)照組(未予rhGH治療)。同時(shí)依據(jù)年齡分為青春期前(男≤10歲，女≤9歲)、青春早中期(男～13歲、女～12歲)和青春后期(男>13歲、女>12歲)。

1.4 隨訪 rhGH組患兒在治療后1、3、6、9和12個(gè)月隨訪。納入本文分析的隨訪項(xiàng)目包括：rhGH用量、身高、體重、骨齡(BA)、身高年齡(HA)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)等。

1.5 分析指標(biāo) 身高采用2009年頒布的中國(guó)兒童體格發(fā)育新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行標(biāo)化[5]，以HtSDS表示，計(jì)算采用國(guó)際公認(rèn)的LMS方法[6]，公式:

其中X為實(shí)測(cè)值，M為中位數(shù)，S為變異系數(shù)，L為將資料轉(zhuǎn)換成對(duì)稱分布所需的度量偏度的Box-Cox轉(zhuǎn)換冪。

本研究分析的指標(biāo)有以下幾項(xiàng)：①治療后不同時(shí)點(diǎn)HtSDS；②治療后不同時(shí)點(diǎn)生長(zhǎng)速度(GV)；③治療后不同時(shí)點(diǎn)與基線時(shí)點(diǎn)HtSDS的變化(ΔHtSDS)、身高的變化(ΔHt)、BA的變化(ΔBA)和HA的變化(ΔHA)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的ISS患兒68例進(jìn)入分析，男38例，女30例。rhGH組35例，平均rhGH用量為(0.15±0.03)U·kg-1·d-1，青春期前14例、青春早中期15例、青春后期6例；對(duì)照組33例。一般情況如表1所示。

表1 rhGH組和對(duì)照組的基線資料

Notes 1)P<0.05; BW:birth weight; BL:birth length; CA-BA: chronological age-bone age; MPH:midparent height; Ht: height; Wt: weight; SDS: standard deviation score; GH peak was the peak value in the GH stimulation test; IGF-1: insulin-like growth factor; MPH: (father height+mother height+/-13 cm)/2; Diff MPH SDS: HtSDS-MPHSDS

rhGH組平均年齡為9.8歲，平均BA為8.9歲，與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，余基線資料(出生體重、遺傳身高、父母身高中值、身高和體重的SDS、GH峰值和IGF-1水平)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 身高水平的變化 rhGH組治療后12個(gè)月隨訪到33/35例，對(duì)照組隨訪到26/33例。rhGH組治療前、治療后12個(gè)月HtSDS分別為(-2.87±0.87)和(-2.19±0.97)，呈增長(zhǎng)趨勢(shì)(P<0.05)；對(duì)照組分別為(-2.87±0.48)和(-2.80±0.45)，未見(jiàn)升高趨勢(shì)(P>0.05)。

進(jìn)一步分析rhGH組治療后不同時(shí)段的療效(表2)，結(jié)果顯示，治療后0～3個(gè)月的ΔHtSDS水平均高于～6、～9和～12個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按每6個(gè)月進(jìn)行分析，治療后0～6個(gè)月ΔHt和ΔHtSDS水平均顯著高于～12個(gè)月。

Ther-apyinter-valΔHt/cmΔHtSDSGV/cm·year-1Every3months(n=32)0-32.61±0.760.22±0.1310.78±2.70-62.60±0.620.20±0.1010.52±2.44-92.10±0.660.12±0.148.31±2.78-122.14±0.620.14±0.158.50±2.29P>0.05>0.05>0.05Every6months(n=32)0-65.24±1.230.43±0.2010.48±2.17-124.24±1.090.27±0.248.48±2.39P<0.01<0.01<0.01

2.3 影響療效的因素 分析rhGH組治療12個(gè)月的療效，結(jié)果顯示療效的個(gè)體差異較大，身高水平增長(zhǎng)最大為1.51 SDS，最小為-0.23 SDS，平均為0.68 SDS；GV最大為14.55 cm·year-1，最小為6.46 cm·year-1，平均為9.54 cm·year-1。

相關(guān)性分析僅發(fā)現(xiàn)治療后12個(gè)月ΔHtSDS與治療開(kāi)始時(shí)的年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.428，P=0.01)，與治療后0～3個(gè)月的ΔHtSDS呈正相關(guān)(r=0.715，P=0.00)。治療后12個(gè)月GV水平與患兒治療前的GH峰值(r=-0.367，P=0.04)和治療后3個(gè)月的GV(r=-0.692，P=0.00)呈負(fù)相關(guān)。

進(jìn)一步按不同年齡進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療后12個(gè)月青春期前、青春早中期和青春后期ΔHtSDS分別為(0.89±0.35)、(0.58±0.30)和(0.46±0.44)，差異總體上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)，其中青春期前顯著高于青春早中期和青春后期(P<0.05),青春早中期與青春后期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。青春期前、青春早中期和青春后期GV分別為(9.65±1.76)、(9.92±1.98)和(8.24±1.26)cm·year-1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.240)。

2.4 BA和HA的變化 rhGH組治療后12個(gè)月ΔBA為(1.22±0.60)歲，對(duì)照組為(1.17±0.89)歲，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.88)。rhGH組ΔHA為(1.55±0.37)歲，對(duì)照組為(0.87±0.18)歲，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。

2.5 治療過(guò)程中IGF-1的變化 rhGH組治療期間IGF-1變化如圖1所示，IGF-1治療后1個(gè)月升高較明顯，之后升高趨勢(shì)減緩。未發(fā)現(xiàn)治療后不同時(shí)點(diǎn)IGF-1水平與身高增長(zhǎng)有顯著相關(guān)性。

圖1 rhGH組治療12個(gè)月IGF-1變化趨勢(shì)

Fig 1 The first year changes of IGF-1 in rhGH group

3 討論

本研究rhGH組平均年齡和BA分別為9.75歲和8.93歲，均顯著高于對(duì)照組，余基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能提示患兒年齡和BA是影響是否選擇GH治療的因素。

本研究結(jié)果顯示，rhGH組身高水平處于升高趨勢(shì)，治療不同時(shí)點(diǎn)的療效不同。從每3個(gè)月的療效來(lái)看，0～3個(gè)月的ΔHtSDS和GV高于～6、～9和～12個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與本研究樣本量較少有關(guān)；治療0～6個(gè)月療效優(yōu)于～12個(gè)月，考慮可能因?yàn)橹委煶跗诮?jīng)歷了一個(gè)快速追趕生長(zhǎng)期后，進(jìn)入了一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的生長(zhǎng)階段[7]，但也有學(xué)者認(rèn)為與治療過(guò)程中出現(xiàn)了GH抵抗有關(guān)[8]。另有多項(xiàng)研究也證實(shí)了GH用于ISS患兒可提升其身高水平[9～11]，但考慮到ISS病因不明確，有可能包含了很多未知的疾病，因此療效的個(gè)體差異較大，療效也不如GH缺乏患兒明顯。有研究報(bào)道，ISS患兒治療1年后身高增長(zhǎng)3.65～12.0 cm，ΔHtSDS為0～0.7；隨訪至最終身高者，患兒身高平均增長(zhǎng)1.3 SDS，實(shí)際增長(zhǎng)值約8.0 cm[3,12,13]。本研究rhGH組治療12個(gè)月身高平均增長(zhǎng)9.54 cm和0.68 SDS，與國(guó)內(nèi)外同類研究相符。與我院生長(zhǎng)發(fā)育門(mén)診確診為GH缺乏患兒療效[14]的比較顯示，rhGH治療第1年身高增長(zhǎng)10.56 cm和0.93 SDS，身高增長(zhǎng)較ISS患兒明顯。

考慮到ISS不同個(gè)體療效差異較大，治療開(kāi)始時(shí)的年齡是影響療效的關(guān)鍵因素之一，前期的治療反應(yīng)可作為長(zhǎng)期治療效果的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。本研究中療效與治療開(kāi)始時(shí)的年齡及患兒體內(nèi)的基礎(chǔ)GH分泌峰值有關(guān)。治療開(kāi)始時(shí)間越早效果越好，但rhGH在小年齡患兒的耐受性較差，推薦rhGH治療的最佳年齡為5歲至青春期[15]。Moore等[16]對(duì)ISS患兒的研究也發(fā)現(xiàn)，唯一具有臨床顯著性的預(yù)測(cè)因素是治療開(kāi)始時(shí)的年齡，但GH峰值無(wú)法預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，這可能與GH刺激試驗(yàn)的重復(fù)性較差有關(guān)。Ranke等[2]和Albertsson-Wikland等[13]對(duì)ISS患兒應(yīng)用rhGH治療的效果分析顯示，除療效與治療開(kāi)始時(shí)的年齡以及GH分泌峰值有關(guān)外，還與GH用量存在劑量依賴性。本研究因樣本量不足，未能建立預(yù)測(cè)模型，也未發(fā)現(xiàn)療效與GH劑量間的相關(guān)性，可能與患兒用藥劑量相對(duì)固定有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)24 h GH分泌高峰與瘦素對(duì)治療反應(yīng)有預(yù)測(cè)作用；ISS患兒的GH受體多態(tài)性對(duì)治療反應(yīng)也有影響[17～19]，但這些指標(biāo)在臨床實(shí)踐由于測(cè)量方法較復(fù)雜，應(yīng)用還較少。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)治療前3個(gè)月的療效與治療12個(gè)月的效果顯著相關(guān)，提示在今后的治療中可用短期的治療來(lái)預(yù)判患兒對(duì)rhGH的反應(yīng)，為進(jìn)一步治療方案的制定或調(diào)整提供參考。

本研究顯示，rhGH治療不會(huì)使ISS患兒BA出現(xiàn)明顯加速。以HA作為患兒身高水平的指標(biāo)，可見(jiàn)rhGH治療1年后，ΔHA大于ΔBA；rhGH組與對(duì)照組相比，HA明顯提高，但BA增長(zhǎng)并無(wú)顯著差異；與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果較為一致[20,21]，提示rhGH治療不會(huì)引起ISS患兒BA的過(guò)快進(jìn)展，損害生長(zhǎng)潛力。

治療過(guò)程中，定期監(jiān)測(cè)IGF-1水平對(duì)保障治療的安全性和有效性均有一定意義。本研究中IGF-1在予rhGH治療后呈升高趨勢(shì)，治療的第1個(gè)月升高最為明顯，未發(fā)現(xiàn)IGF-1變化與身高增長(zhǎng)水平之間的關(guān)系，考慮與樣本量較小有關(guān)。Cutfield等[22]評(píng)估了IGF-1在rhGH療效中的價(jià)值，顯示治療第1年的IGF-1水平變化與rhGH療效的相關(guān)性更為明顯，提示在rhGH治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)IGF-1水平，不僅可判斷對(duì)治療的依從性，還可確保在長(zhǎng)期的rhGH治療中將IGF-1水平保持在正常范圍內(nèi)，有助于臨床在患兒進(jìn)入青春期后調(diào)整rhGH劑量，使其血清IGF-1水平達(dá)到正常，以使患兒保持正常生長(zhǎng)或加快生長(zhǎng)。另外，與GH缺乏患兒相比，ISS患兒對(duì)GH的敏感性較低，故在治療過(guò)程中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)IGF-1水平并基于IGF-1的水平調(diào)整GH劑量。

本研究的不足和局限性：①本研究為回顧性研究，且隨訪時(shí)間僅為12個(gè)月，rhGH治療的遠(yuǎn)期療效無(wú)法判定；②樣本量較小，無(wú)法準(zhǔn)確建立預(yù)測(cè)模型。

[1]顏純,王慕逖,主編.小兒內(nèi)分泌學(xué). 北京：人民衛(wèi)生出版社.2006.127-128

[2]Ranke MB, Lindberg A, Price DA, et al. Age at growth hormone therapy start and first-year responsiveness to growth hormone is major determinants of height outcome in idiopathic short stature. Horm Res, 2007, 68(2): 53-62

[3]Su Z(蘇喆), Du ML, Li YH, et al. 重組人生長(zhǎng)激素治療不同生長(zhǎng)激素分泌狀態(tài)青春期前矮小患兒追趕生長(zhǎng)模式分析. Chinese Journal of Endocrinology And Metabolism(中華內(nèi)分泌代謝雜志), 2008, 24(3): 239-243

[4]Su Z(蘇喆)，Du ML. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature:A summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wukins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. Chinese Journal of Endo-crinology And Metabolism(中華內(nèi)分泌代謝雜志),2009,25(1):100-102

[5]李輝, 宗心南, 張亞欽,主編. 中國(guó)兒童生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)與生長(zhǎng)曲線.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社,2009

[6]Cole TJ, Green PJ. Smoothing reference centile curves: the LMS method and penalized likelihood. Stat Med, 1992,11(10):1305-1319

[7]Ranke MB, Lindberg A, Chatelain P, et al. Derivation and validation of a mathematical model for predicting the response to exogenous recombinant human growth hormone (GH) in prepubertal children with idiopathic GH deficiency .KIGS International Board. J Clin Endocrinol Metab, 1999,84(4):1174-1183

[8]Keni J, Cohen P. Optimizing growth hormone dosing in children with idiopathic short stature . Horm Res,2009,71(S1):70-74

[9]Hu NY( 胡女元), Yu YF, Yu CH, et al. Effect of recombinant human growth hormone therapy in prepuberty children with idlopathic short stature. International Medicine and Health Guidance News (國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)), 2009,13(24): 13-16

[10]Wit JM, Rekert-Mombarg LT, Culter GB. Growth hormone (GH) treatment to final height in children with idiopathic short stature evidence for a dose effect. J Pediatr,2005,146(1): 45-53

[11]Zhang Y(張宇), Lu WL, Yang LC, et al. Effect of recombinant human growth hormone therapy in prepuberty children with idiopathic short stature . J Clin Pediatr(臨床兒科雜志), 2007, 25(5): 393-395

[12]Bryant J, Baxter L, Cave CB, et al. Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev, 2007,18(3): 1-32

[13]Albertsson-Wikland K, Aronson AS, Gustafsson J, et al, Dose-dependent effect of growth hormone on final height in children with short stature without growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(11): 4342-4350

[14]Wh HH(武華紅), Li H, Sun SY.Effect of recombinant human growth hormone therapy on GHD patients and establishment of predictionmodel. Chinses Journal of Practical Pedirtrics(中國(guó)實(shí)用兒科雜志), 2011, 26(4):289-293

[15]Brook C, Kelnar C, Betts P. Which children with idiopathic short stature should receive growth hormone therapy? Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008, 4(3): 118-119

[16]Moore WV, Dana K, Frane J, et al. Growth hormone responsiveness: peak stimulated growth hormone levels and other variables in idiopathic short stature (ISS): data from the National Cooperative Growth Study. Pediatr Endocrinol Rev,2008,6(1):5-8

[17]Moore WV, Dana K, Frane J, et al. Growth hormone responsiveness: peak stimulated growth hormone levels and other variables in idiopathic short stature (ISS): data from the National Cooperative Growth Study. Pediatr Endorcrinol Rev, 2008, 6(1): 5-8

[18]Wikland KA, Kristr?m B, Rosberg S, et al. Validated multivariate models predicting the growth response to GH treatment in individual short children with a broad range in GH secretion capacities. Pediatr Res, 2000, 48(4): 475-484

[19]Ko JM, Park JY, Yoo HW. Common exon 3 polymorphism of the GH receptor (GHR) gene and effect of GH therapy ongrowth in Korean children with idiopathic short stature (ISS). Clin Endocrinol (Oxf), 2009, 70(1): 82-87

[20]葉義言,主編. 兒童青少年骨齡的評(píng)分法圖譜應(yīng)用.湖南：湖南科學(xué)技術(shù)出版社,1994.72-179

[21]Wit JM, Rekers-Mombarg LT.Dutch Growth Hormone Advisory Group. Final height gain by GH therapy in children with idiopathic short stature is dose dependent. J Clin Endocrinol Metab ,2002,87(2):604-611

[22]Cutfield WS, Lundgren F.Insulin-like growth factor I and growth responses during the first year of growth hormone treatment in KIGS patients with idiopathic growth hormone deficiency, acquired growth hormone deficiency, turnersyndrome and born small for gestational age. Horm Res,2009,71 (S1):39-45

[23]Cohen P, Germak J, Rogol AD, et al.Variable degree of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF) sensitivity in children with idiopathic short stature compared with GH-deficient patients: evidence from an IGF-based dosing study of short children. J Clin Endocrinol Metab,2010,95(5):2089-2098