馬明圣 宋紅梅 何艷燕 魏 珉

韋格納肉芽腫病(WG)是一種壞死性肉芽腫性血管炎，以累及小動(dòng)脈、小靜脈及毛細(xì)血管為主，其病理改變以血管壁的炎癥為特征，可有多系統(tǒng)受累，典型的WG三聯(lián)征是指累及上呼吸道、肺臟及腎臟的病變。但WG臨床表現(xiàn)多種多樣，侵犯上呼吸道可有流涕、鼻出血、鼻黏膜潰瘍，嚴(yán)重者可有鼻中隔穿孔，鼻骨破壞出現(xiàn)鞍鼻；咽鼓管阻塞引發(fā)中耳炎，導(dǎo)致聽力喪失；侵犯眶內(nèi)表現(xiàn)為突眼；侵犯肺部可有咳嗽、咯血，亦可有胸膜炎的表現(xiàn)；腎臟受累可有蛋白尿和血尿等。WG起病時(shí)常不具備典型的三聯(lián)征，且該病較罕見，易被誤診和誤治，嚴(yán)重影響了患兒的預(yù)后。目前成人WG已有大樣本的臨床分析研究[1,2]，但國內(nèi)外關(guān)于兒童WG的臨床研究較少，大部分為病例報(bào)道，國內(nèi)外單中心的兒童病例僅報(bào)道71例[3～6]，對(duì)WG的長期隨訪亦了解甚少。因此本研究對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院(我院)確診為WG并隨訪患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性總結(jié)，進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 方法

1.1 WG的診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①鼻或口腔炎癥：痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物；②X線胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤病灶或空洞；③鏡下血尿(RBC>5·HP-1)或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型；④病理性肉芽腫性炎性改變：動(dòng)脈壁或動(dòng)脈周圍，或血管(動(dòng)脈或微動(dòng)脈)外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤。符合2條標(biāo)準(zhǔn)或以上者診斷為WG。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①1990年10月1日至2010年7月31日于我院確診為WG的患兒；②年齡<18歲；③隨訪時(shí)間>3個(gè)月。

1.3 資料提取 ①一般情況：性別和年齡等；②臨床資料：發(fā)病年齡、從發(fā)病至確診的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、受累器官、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查結(jié)果和治療情況；③隨訪內(nèi)容：隨訪時(shí)間、療效、復(fù)發(fā)及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 10例確診WG患兒進(jìn)入分析，其中男6例，女4例。發(fā)病年齡7～17.1歲，中位年齡13.9歲。從發(fā)病至確診WG的病程為2～24個(gè)月，其中1年內(nèi)確診7例。隨訪時(shí)間4個(gè)月至19年(當(dāng)患者年齡>18歲轉(zhuǎn)入我院成人風(fēng)濕免疫科繼續(xù)治療隨訪)，隨訪時(shí)間>16個(gè)月者7例。

2.2 臨床表現(xiàn) 10例WG患兒的臨床特點(diǎn)見表1。起病時(shí)發(fā)熱7例，乏力3例，體重下降2例。病程中上呼吸道受累10例,表現(xiàn)為鼻塞/流(膿)涕、鼻衄、口腔潰瘍、鞍鼻、聽力下降、中耳炎、腮腺腫大；肺臟受累8例，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰；腎臟受累4例，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、腎功能不全；皮膚受累3例，表現(xiàn)為紫癜、瘀斑、潰瘍；眼部受累3例，表現(xiàn)為結(jié)膜炎、突眼；關(guān)節(jié)受累2例，均表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎；消化系統(tǒng)受累2例，均表現(xiàn)為消化道出血；神經(jīng)系統(tǒng)受累2例，1例表現(xiàn)為偏癱和偏盲，1例為臨床無神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，但頭顱MRI可見額、顳、頂和枕葉散在異常信號(hào)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 起病時(shí)外周血WBC升高(>10×109·L-1)8例，貧血(Hb<120 g·L-1)5例，ESR升高8例。所有患兒均行抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)檢查，8例c-ANCA陽性，其中1例c-ANCA和p-ANCA均陽性。血SCr升高1例。

2.4 影像學(xué)檢查 9例行鼻竇X線或CT檢查,其中表現(xiàn)為鼻竇炎4例(例2、6、9、10)，鼻竇占位3例(例5、7、8)，侵犯眶內(nèi)2例(例1、4)。8例行胸部CT檢查，表現(xiàn)為肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)伴或不伴空洞形成5例(例1、3、5、9、10)，浸潤性病灶(磨玻璃影，斑片影)2例(例2、8)，胸腔積液1例(例6)。2例行頭顱MRI檢查(例6、8)，均提示有異常信號(hào)，為腦缺血性改變。

2.5 病理學(xué)檢查 10例患兒均行病理學(xué)檢查。7例行鼻黏膜活檢或鼻腔內(nèi)腫塊活檢，其中2例病理改變以黏膜炎性改變?yōu)橹?圖1A)，3例以壞死性肉芽組織伴小血管炎為主(圖1B)，2例以肉芽組織改變?yōu)橹?圖1C)。2例在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮穿刺肺活檢，病理改變均為壞死性肉芽腫伴血管炎。1例行腎活檢，病理改變?yōu)槟I小球及間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤、小血管炎、局灶節(jié)段性壞死(圖1D)。

2.6 治療和預(yù)后 10例患兒誘導(dǎo)緩解期均予糖皮質(zhì)激素1.5～2.0 mg·kg-1·d-1聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)2～3 mg·kg-1·d-1治療，其中6例予甲潑尼龍及CTX聯(lián)合沖擊治療。例6發(fā)生出血性膀胱炎。維持緩解期7例給予小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療，2例(例2、6)因不能耐受CTX而改用小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，例8因效果不佳改用小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素治療。為預(yù)防卡氏肺孢子蟲感染,5例(例1、3、4、5、8)給予磺胺類藥物治療。10例患兒急性期病情均得到緩解。

2.7 隨訪和預(yù)后 在隨訪期7例患兒至少出現(xiàn)1次復(fù)發(fā)，多在糖皮質(zhì)激素減量或合并感染時(shí)復(fù)發(fā)。例7治療17個(gè)月后因合并肺部嚴(yán)重感染和消化道出血死亡。例2出現(xiàn)腎功能不全，需長期透析治療。余8例病情平穩(wěn)。

圖1 WG患兒病理學(xué)檢查結(jié)果(蘇木精-伊紅染色)

Fig 1 Pathological findings in WG patients (HE staining)

Notes A: inflammatory changes, nasal cavity(×100); B: necrotizing granuloma, nasal cavity(×100); C: granulation tissue, nasal tumor(×100); D: inflammatory cell infiltration and vasculitis, kidney(×400)

3 討論

WG的患病率在北歐為5～26/10萬，美國為3/10萬[8,9]，但目前國內(nèi)外尚無兒童WG患病率的報(bào)道。本組病例結(jié)果表明男性比例稍高，而也有兒童WG女性占優(yōu)勢的報(bào)道[3]。本組WG患兒的發(fā)病年齡大多在青春期，與國外的報(bào)道相一致[4,5]。

WG的臨床癥狀復(fù)雜多樣，全身臟器均可受累。其中以上呼吸道、肺臟和腎臟受累最常見。與其他報(bào)道一致，本組患兒以上呼吸道受累最多見，表現(xiàn)為各種耳鼻喉癥狀[3～6]。本組患兒未發(fā)現(xiàn)聲門下狹窄，這與Rottem等[4]報(bào)道聲門下狹窄發(fā)生率為48%，Belostotsky等[5]報(bào)道聲門下狹窄發(fā)生率為41%的結(jié)果不同，但也有研究發(fā)現(xiàn)聲門下狹窄的患者僅占4%[3]。肺部受累在兒童WG中較為常見，可伴有相應(yīng)的影像學(xué)改變。WG未得到有效控制時(shí)可出現(xiàn)肺出血，本組患兒未出現(xiàn)肺出血，原因尚不明確，可能與早期發(fā)現(xiàn)和積極治療有關(guān)。腎臟受累是WG的重要表現(xiàn)，目前研究[3,4]表明兒童WG腎臟受累的發(fā)生率高達(dá)61%～ 88%。本組4/10例患兒出現(xiàn)腎臟受累，表現(xiàn)為血尿和(或)蛋白尿，甚至出現(xiàn)血SCr升高，且1例出現(xiàn)腎功能不全，需要透析治療。雖然典型的WG三聯(lián)征是指累及上呼吸道、肺及腎臟的病變，但三聯(lián)征常不同時(shí)出現(xiàn)，因此給臨床診斷帶來一定的困難。眼部及皮膚受累亦不少見，當(dāng)肉芽腫侵犯眶內(nèi)可表現(xiàn)為突眼，皮膚受累主要表現(xiàn)為各種皮疹，本組病例中以出血性皮疹為主，如紫癜和瘀斑。本組患兒消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和關(guān)節(jié)受累相對(duì)少見，與其他研究結(jié)果類似。國外有成人及兒童WG病例出現(xiàn)靜脈血栓形成的報(bào)道[4,10]，其機(jī)制目前還不祥，本組病例未發(fā)現(xiàn)靜脈血栓形成。

本組WG患兒就診時(shí)c-ANCA的陽性率為80%，與Akikusa等[3]報(bào)道的陽性率(86.7%)相似，而Belostotsky等[5]研究陽性率僅為53%。雖然治療期間部分患兒c-ANCA的滴度會(huì)出現(xiàn)下降甚至轉(zhuǎn)為陰性，但本組患兒并未發(fā)現(xiàn)其滴度高低與疾病活動(dòng)有相關(guān)性，這和目前所有兒童WG研究結(jié)果一致，部分成人WG研究表明ANCA滴度與疾病活動(dòng)度相關(guān)[11,12]。

影像學(xué)檢查可對(duì)WG的診斷提供重要線索，尤其是胸部CT檢查[13]。WG肺部病變多種多樣，主要為伴或不伴空洞的結(jié)節(jié)影。本組患兒8例行胸部CT檢查，5例表現(xiàn)為肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)伴或不伴空洞形成。Rottem等[4]報(bào)道23例WG患兒中有13例表現(xiàn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)，Belostotsky等[5]對(duì)肺部受累的14例患兒行CT檢查,其中9例表現(xiàn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)伴或不伴空洞形成，由此可見WG患兒肺部CT以伴或不伴空洞的結(jié)節(jié)影最為常見。病理學(xué)檢查是診斷WG的重要手段，尤其是當(dāng)診斷困難時(shí)。本組患兒均行組織病理活檢，主要表現(xiàn)為壞死性肉芽腫伴或不伴血管炎。本組2例患兒行經(jīng)皮肺穿刺活檢，陽性率高，且創(chuàng)傷小。Akikusa等[3]報(bào)道10例WG患兒行鼻竇黏膜活檢，其中5例表現(xiàn)為壞死性肉芽腫伴或不伴血管炎，17例行腎臟穿刺活檢提示最常見的病理改變?yōu)楣衙庖咝缘膲乃佬孕略麦w性腎小球腎炎。

糖皮質(zhì)激素和CTX是治療兒童WG的主要藥物，本研究的用藥劑量及療程和其他研究相似[5]。雖然本組患兒應(yīng)用了CTX之外的其他免疫抑制劑(如甲氨蝶呤和環(huán)孢素)，但并不能說明其療效的優(yōu)劣。本組WG患兒經(jīng)過足量糖皮質(zhì)激素和CTX治療均可得到緩解，其他兒童WG的研究也有相似報(bào)道[3]。但在本組患兒隨訪期間發(fā)現(xiàn)，當(dāng)糖皮質(zhì)激素減量或合并感染時(shí)，WG病情很容易復(fù)發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)至少50%的WG患兒在治療過程中合并感染，可能與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑有關(guān)[4]，嚴(yán)重的感染也是引起WG患兒死亡的重要原因[5]。

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