朱 微，余愛農

(湖北民族學院 化學與環(huán)境工程學院,湖北 恩施 445000)

Ⅱ型糖尿病也稱為非胰島素依賴型糖尿病，病因：胰島素抵抗或者胰島素分泌不足.治療II型糖尿病的藥物很多，主要有磺脲類、噻唑烷二酮類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素等[1].噻唑烷二酮類代表藥物有曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮.

1990年Isabelle Issemann和Stephen Green首次發(fā)現過氧化酶體增殖激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，該受體在促進脂肪細胞分化，增強胰島素敏感性發(fā)揮著重要作用[2].1995年葛蘭素公司發(fā)現噻唑烷二酮類衍生物能高選擇性地激活過氧化酶體增殖激活受體γ(PPARγ)，PPARγ是噻唑烷二酮分子的最直接作用靶點，其中BRL49653(羅格列酮)是一個活性很強PPARγ激動劑，該藥物也于1999年在英國首次上市[3].

1999年Shibata在研究噻唑烷二酮的電子等排體時發(fā)現，動物模型實驗發(fā)現JTT501(1)對Ⅱ型糖尿病有很好的療效，競爭性結合實驗表明該化合物有較強的PPARγ激動性[4-5].噻唑烷二酮還有另外三個電子等排體：2-硫代-2, 4-噻唑烷二酮(2)、4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮(3)、2, 4-二硫代噻唑烷二酮(4).

(1)(2) (3) (4)

2007年Liu Q等人首次報道了羅丹寧類化合物是一種新型的PPARγ激動劑[6].2010年Jiwon Choi等人在Liu Q的基礎上合成了大量的羅丹寧類化合物，用細胞熒光素轉錄法來測試PPARγ激動性，部分化合物都顯示出很強的PPARγ激動性[7].

目前相關4-硫代-2,4-噻唑烷二酮類化合物的合成研究報道很少，2007～2010年Metwally[8-10]報道了4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮類系列化合物合成研究.通過文獻調研，未有人做4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮和羅格列酮骨架拼接的.

由此，本文設計了5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮的合成路線(如圖1)：

圖1 目標化合物的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

MER-CURY-PLUS 400/600型核磁共振儀(TMS為內標，CDCl3為溶劑)；Avatar 370型Fourier變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent 5975i型質譜儀.

2-氯吡啶(西亞試劑，99%)、勞森試劑(阿拉丁，97%)、N-甲基單乙醇胺(西亞試劑，99%)、氫化鈉(阿拉丁，60%)、對氟苯甲醛(西亞試劑，99%)、2, 4-噻唑烷二酮(西亞試劑，99%)、哌啶乙酸鹽(梯希愛，99%).分析純：甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、石油醚、無水硫酸鎂.

1.2 目標化合物的合成

1.2.1 2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇(I)的合成 按照文獻[11]并做適當改進，取2-氯吡啶(1.130 g，10 mmol)與N-甲基單乙醇胺(3 mL)分別加入250 mL三頸燒瓶中，氮氣保護，在140℃下反應15 h，冷卻至室溫.加入20 mL冰水，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮.柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3)得黃色油狀液體2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇1.002 g.

1.2.2 4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛(II)的合成 按照文獻[11]并做適當改進，取2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇(0.304 g，2 mmol)，純度60%的NaH(0.088 g，2.2 mmol)，無水DMF50 mL加入到250 mL三頸燒瓶中，氮氣保護在室溫下攪拌30 min，30 min后緩慢加入對氟苯甲醛(0.25 mL)，滴加完畢升溫至80℃反應8 h.反應完畢后，減壓回收DMF后的濃縮液倒入到20 mL的冰水中，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮.柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)得白色固體0.3273 g.

1.2.3 4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮(III)的合成 按照文獻[12]并做適當改進，取2,4-噻唑烷二酮(0.234 g，2 mmol)，勞森試劑(0.444 g，1.1 mmol)，無水甲苯50 mL，加入到250 mL三頸燒瓶中，氮氣保護在110℃下攪拌2 h，反應完畢后，減壓回收甲苯后的濃縮液倒入到20 mL的冰水中，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮.柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4).重結晶得紅色固體0.1831 g.

1.2.4 5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮(IV)的合成 按照文獻[11]并做適當改進，取4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛(0.256 g，1 mmol)，4-硫代-2,4-噻唑烷二酮(0.133 g，1 mmol)，哌啶乙酸鹽(催化量)，甲苯50 mL，加入到250 mL三頸燒瓶中，在130℃下攪拌反應8 h，反應完畢后有晶體析出，待溶劑冷卻后過濾，用乙醚洗滌沉淀，重結晶得到紅色晶體0.318 g.

2 結果與討論

2.1 結果

化合物I～IV的結構經過MS、IR和1H-NMR所證實，紅外光譜、質譜和核磁共振氫譜數據詳見表1.

圖2 化合物Ⅲ的質譜圖

圖3 4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解過程

表1 化合物I～IV的產率、紅外光譜、核磁共振氫譜和質譜數據

2.2 討論

2.2.1 波譜解析 化合物I、II的H在1HNMR圖譜上均能定位，特征官能團在紅外光譜里也能找到應的峰，在質譜圖里能看到化合物I、II的主碎片.綜合這三種表征，證實化合物I、II是2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇和4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛.

化合物III解析1HNMR譜和紅外光譜的數據只能說明化合物可能是4-硫代-2,4-噻唑烷二酮或者2-硫代-2,4-噻唑烷二酮，需借助質譜來繼續(xù)解析.圖2為化合物II的質譜圖.圖3為4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解過程推斷，其中主要的碎片離子均在質譜上得到了證實.綜合以上解析可以證實化合物III是4-硫代-2,4-噻唑烷二酮.

化合物IV解析1HNMR譜δ值：8.080，8.171(吡啶環(huán)的一個氫和C=C上的氫沒定位)，由于裂縫不對都是單峰，不能定位.紅外σ值：1 686.38 cm-1和1 601.72 cm-1有吸收，和光譜數據表[13]C=C(1636)有出入，圖4是為化合物IV的質譜圖.

圖5是5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}4-硫代-2，4-噻唑烷二酮的裂解過程推斷，其中主要的碎片離子均在質譜上得到了證實.綜合以上解析證實化合物IV是5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2，4-噻唑烷二酮.

2.2.2 合成路線討論 4-硫代-2,4-噻唑烷二酮合成：文獻[12]中提及，使用THF、甲苯、二氧六環(huán)這三種不同的溶劑，用THF做溶劑在70℃下回流，反應沒有發(fā)生.甲苯或者二氧六環(huán)作溶劑在110℃下反應，能較快速地反應.目標產物的穩(wěn)定性不好，反應2 h后有少量的原料未反應，如果再延長時間轉化率會有很小的提高，但是目標產物的變質會很大程度地降低收率，因此反應反應時間控制在2 h.

圖4 化合物IV的的質譜圖

圖5 5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解過程

3 結論

本文通過取代反應、威廉森成醚反應、勞森反應和縮合反應,合成得到的5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮目前未見文獻報道.中間體和目標化合物結構經IR, MS和1H-NMR確證.

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