陳麗芳，黃淑萍，王 倩，張 潔

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

利福平與口服降糖藥的相互作用*

陳麗芳，黃淑萍，王 倩，張 潔

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

肺結核和糖尿病均為臨床常見病及多發(fā)病，抗結核藥與降糖藥合用會導致降糖藥的代謝異常。利福平具有選擇性和多向性的藥物代謝誘導劑，具有誘導肝臟多種代謝酶的作用。降糖藥的代謝多通過肝臟代謝，少數(shù)通過腎臟代謝，因此會受到利福平的影響，干擾糖尿病病人的血糖控制。血糖控制程度對肺結核療效有較大影響。因此，了解抗結核藥與降糖藥之間的相互作用關系，預防和減少藥物間的相互作用，最大限度地提高藥物的有效性和安全性，對兩病并發(fā)的治療具有不可忽視的臨床意義。

利福平，降糖藥，相互作用，藥物代謝誘導劑

肺結核和糖尿病均為臨床常見病及多發(fā)病。糖尿病病人由于體內(nèi)代謝紊亂，導致肌體殺菌和抑菌能力降低，容易引發(fā)各種感染性疾病，尤其是結核菌的感染。近年來我國肺結核疫情下降緩慢，糖尿病發(fā)病率逐年增加，而且隨著我國人口老齡化及生活方式的改變，糖尿病及肺結核病均呈上升趨勢，導致糖尿病并發(fā)肺結核患者人數(shù)逐年增多，糖尿病的新發(fā)肺結核患者是非糖尿病患者的2～5倍［1］。所以糖尿病與結核病之間的關系，以及兩病并發(fā)的診斷與治療日益受到重視。目前部分抗結核藥可以影響糖代謝或是影響降糖藥的藥效發(fā)揮，從而加速糖尿病的發(fā)生、發(fā)展及惡化。因此，了解抗結核藥與降糖藥之間的相互作用關系，對兩病并發(fā)的治療具有不可忽視的臨床意義。

傳統(tǒng)抗結核藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺均影響肝藥酶活性，其中利福平是一個具有選擇性和多向性的藥物代謝酶誘導劑，具有誘導肝臟多種代謝酶的作用［2］，影響最大的是 CYP3A4，最高可達 55.1 倍。利福平對酶系的影響詳見表1。

表1 利福平對CYP酶的誘導影響

1 磺酰脲類

磺酰脲類降糖藥是目前臨床上廣泛使用的口服降糖藥，在體內(nèi)通過 CYP2C9酶代謝，不同基因型CYP2C9酶代謝活性的差異，是造成患者所需黃酰脲類降糖藥劑量個體差異大的因素之一，利福平對肝藥酶C族酶系的影響導致了其對這類藥物產(chǎn)生誘導代謝作用。

1.1 甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲是第一代磺酰脲類降糖藥，其代謝產(chǎn)物以羧基化產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排出。CYP2C9基因多態(tài)性對甲苯磺丁脲的代謝能力具有顯著影響，由此不同CYP2C9基因型個體的甲苯磺丁脲藥效學也會有所區(qū)別。另甲苯磺丁脲已是目前常用的2C9探針藥之一，在國外，用于檢測人體內(nèi)CYP2C9的酶活性［3，4］。

當利福平與甲苯磺丁脲合用時則可促進后者在肝臟內(nèi)的滅活，不論2C9屬于哪種基因表型，清除率都以中位數(shù)1.9(1.1 ～4.8)的速度增加［5］，從而降低甲苯磺丁脲的降糖效果。

1.2 格列本脲 格列本脲在肝內(nèi)代謝為具有降糖活性順式和反式－3－羥基格列本脲。格列苯脲在口服清除率、Cmax、AUC(0－∞)、t1/2、CL/F 等藥代動力學參數(shù)均有統(tǒng)計學差異［6］。

利福平與格列苯脲合用時，格列苯脲的AUC降低39%，最大峰濃度降低22%，但是血糖濃度也降低36%。研究者認為可能是利福平抑制了2C9或者P－糖蛋白，也可能是對二者都有抑制［7］。另有研究［8］顯示:單次口服利福平和格列苯脲，大大增大格列苯脲及其代謝產(chǎn)物的AUC，血糖水平也明顯低于單用格列苯脲的水平。這一作用結果可能是利福平對P－蛋白的抑制作用掩蓋了其對2C9的誘導代謝效應，使得格列苯脲及其代謝產(chǎn)物的AUC增加，因此血糖水平降低，和沒有誘導作用狀況下的類似。

1.3 格列吡嗪 格列吡嗪具有吸收快、半衰期短等藥代動力學特征，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝為無活性的芳香羥基化產(chǎn)物。同時服用格列吡嗪和利福平時，受試者中僅有1人出現(xiàn)低血糖癥狀，而同一批受試者在單獨服用格列吡嗪時有4人出現(xiàn)了低血糖癥狀。研究［7］數(shù)據(jù)顯示:CYP2C9誘導劑能加速格列吡嗪在人體內(nèi)的消除速率。利福平明顯降低格列吡嗪的血藥濃度(降幅為22%)，并且縮短其半衰期(半衰期由原來的3.0 h縮短為1.9 h)。因此，單獨使用格列吡嗪的低血糖發(fā)生率高于合用利福平，當合用利福平時需調整格列吡嗪的用量，以達到控制血糖的要求。

1.4 格列美脲 格列美脲為第三代磺酰脲類長效降糖藥，體內(nèi)由CYP2C9酶代謝為具有活性的環(huán)己基羥甲基衍生物，然后再由細胞質中的酶進一步氧化代謝為無活性的羥甲基乙羧衍生物。利福平與格列美脲合用，格列美脲藥時曲線下面積降低，降幅為34%，清除半衰期縮短25%，但是這一相互作用在健康人的表現(xiàn)不是特別顯著［9］。有可能這一相互作用的臨床意義是有限的。

1.5 格列齊特 格列齊特為第二代磺脲類口服降血糖藥，對正常人和糖尿病患者均有降血糖作用。還能改善糖尿病人眼底病變以及代謝和血管功能的紊亂。因此，該藥多用于糖尿病伴有血管病變的患者。利福平對格列齊特的作用影響可能是最明顯的，Park JY［10］的一項在健康受試者中進行的試驗表明，利福平與格列齊特合用，格列齊特的藥時曲線下面積可減小70%，峰濃度減少43%，消除半衰期由9.5 h縮短為3.3 h，清除率大約增加4倍。

2 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類降糖藥目前上市的有吡格列酮和羅格列酮，通過改善胰島素的敏感性而達到降糖的目的，該類藥物主要經(jīng)肝藥酶代謝，因此肝藥酶抑制劑或誘導劑都可能會對此類藥物的藥動藥效學產(chǎn)生影響。

2.1 吡格列酮 吡格列酮具有高選擇性，可通過激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素作用組織γ中的型受體，而調節(jié)胰島素應答基因的轉錄，控制葡萄糖的生成、轉運和利用。該藥與利福平合用，可減少吡格列酮的藥時曲線下面積54%，消除半衰期由4.9h縮短到2.3 h，而對于峰濃度和達峰時間似乎沒有影響［11］，因此，可以在開始或者停用利福平時隨時調整用藥劑量。

2.2 羅格列酮 一項在健康受試者中進行的隨機安慰劑對照交叉試驗［12］表明，利福平通過誘導CYP2C8活性，降低羅格列酮的生物利用度，使羅格列酮的血藥濃度達峰時間(Tmax)減少28%，曲線下面積(AUC)降低54%，清除半衰期縮短50%。兩者合用可減弱羅格列酮的降糖效果，因此在開始或停用利福平時，應調整羅格列酮劑量，并密切監(jiān)測血糖。

3 格列奈類

臨床上常用的格列奈類藥物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。格列奈類與磺酰脲類作用機制相似，不同的是，格列奈類具有“快開－快閉”的特性，起效快，作用持續(xù)時間短且可顯著降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。瑞格列奈主要通過 CYP3A4和CYP2C8代謝，那格列奈70%通過CYP2C9代謝，其余30%通過CYP3A4及CYP2D6代謝。

3.1 瑞格列奈 利福平是CYP的強誘導劑，研究中［13］，與瑞格列奈基線水平相比，連續(xù)口服利福平(600 mg，qd)7 d，第7日或第8日單劑量口服瑞格列奈4 mg，患者瑞格列奈AUC中位數(shù)分別下降50%和80%。與單獨服用瑞格列奈相比，同服利福平可使單劑量口服瑞格列奈4 mg的AUC下降32%，Cmax下降26%，但是降糖效應與安全性幾乎沒有發(fā)生變化［14］。相反，在連續(xù)口服利福平(600 mg，qd)5 d的隨機、雙交叉試驗設計的研究中［15］，與安慰劑相比，連續(xù)口服利福平5 d可導致第6日單劑量口服瑞格列奈0.5 mg的AUC下降57%，Cmax下降41%，并且相應降低瑞格列奈的降糖效應。同服利福平對瑞格列奈的降糖效應幾乎無影響，單連服利福平5 d，可降低第6日單劑量口服瑞格列奈的降糖效應，由此可見，在連續(xù)給利福平最后同時服用瑞格列奈和利福平會降低后者的誘導效應，建議服用瑞格列奈的2型糖尿病患者在開始或者停止使用利福平時加強血藥濃度監(jiān)測。

3.2 那格列奈 那格列奈口服后被迅速吸收，15 min起效，血漿蛋白結合率高達97% ～99%，主要經(jīng)混合功能氧化酶系代謝，在代謝中起主要作用的是CYP2C9，其次是CYP3A4。利福平與那格列奈合用，利福平通過抑制CYP2C9和CYP3A4使那格列奈的AUC減少24%，但只輕度降低那格列奈的血藥濃度，對其降糖作用并無顯著影響［16］。

4 雙胍類

二甲雙胍是目前糖尿病的一線用藥，并因為二甲雙胍的作用機制而受到醫(yī)生的青睞，SK Cho等［17］一項有關二甲雙胍在使用利福平之前和使用之后第1日、第2日和第13日、第14日的相互作用研究表明:雖然二甲雙胍不被肝藥酶所代謝，對利福平影響肝藥酶的作用不太敏感。但是利福平可通過正向調節(jié)OCT1的肝臟表達4.1倍，間接的影響二甲雙胍的吸收和藥效，使得藥時曲線下面積增加54.5%，腎清除率升高16%。

另外，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鏈霉素等均可導致肝(腎)損害，從而影響糖代謝，使血糖、尿糖增高，促進隱性糖尿病向顯性糖尿病發(fā)展，并且可能使糖尿病患者的病情難以控制。同樣糖尿病患者可并發(fā)多器官病變，尤其肝腎功能障礙，給抗結核藥的應用造成困難，影響結核病治療效果。

糖尿病患者并發(fā)結核的機會大于結核病患者并發(fā)糖尿病。在糖尿病并發(fā)感染預防原則中指出:積極治療糖尿病，糾正糖代謝紊亂，增強肌體抵抗力，可以減少感染的發(fā)生。那么，對于兩病并發(fā)的病人，控制血糖，也將有利于肺結核的控制及治愈。有文獻報道［18］，若血糖控制不理想，抗結核藥物不能充分發(fā)揮療效或有胰島素抵抗，可合用二甲雙胍或胰島素增敏劑。血糖控制程度對肺結核療效有較大影響，血糖控制情況是肺結核并發(fā)糖尿病治療成功的關鍵［19］。

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