摘 要 糖皮質(zhì)激素在腫瘤治療過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，包括作為化療方案的組成藥物直接抗腫瘤、治療腫瘤的某些合并癥和腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)等。本文介紹糖皮質(zhì)激素在腫瘤治療中的應(yīng)用范圍、用法及注意事項(xiàng)。

關(guān)鍵詞 糖皮質(zhì)激素 腫瘤 治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R977.11 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533(2011)12-0581-04

Rational application of glucocorticoids in the treatment of m alignant tumor

ZHOU Xin-li

（Department of Oncology，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai，200040）

Abstract Glucocorticoids play an important role in the treatment of m alignant tumor. They exerted direct anti-tumor effects in combined chemotherapy，controlled complications of cancer，and relieved tumor-related adverse reactions. This article introduces the application range，dosage and administration，and precaution of glucocorticoids in treatment of m alignant tumor.

Key words glucocorticoid；tumor；therapy

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs。以下簡(jiǎn)稱(chēng)為激素）是由腎上腺皮質(zhì)分泌的類(lèi)固醇激素，具有強(qiáng)大的抗炎、免疫抑制和抗過(guò)敏作用，在臨床上應(yīng)用廣泛，而其合理應(yīng)用一直是大家關(guān)注的話題。在腫瘤患者治療過(guò)程中，激素也發(fā)揮著重要作用，不僅可以作為化療方案的組成藥物直接抗腫瘤，還可以治療腫瘤的某些合并癥和腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)。但有基礎(chǔ)研究表明，激素可誘導(dǎo)部分實(shí)體瘤對(duì)化療耐藥，由此降低化療藥物的療效。因此，了解激素在腫瘤治療過(guò)程中的作用將有助于其合理應(yīng)用。

1 作為化療方案主要組成藥物直接抗腫瘤

1.1 淋巴源性惡性腫瘤

激素是淋巴系惡性腫瘤治療中最重要的藥物，因其能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，故常用于急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的化療。另外，激素在與細(xì)胞毒類(lèi)藥物合用時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成抑制增強(qiáng)，并能促進(jìn)蛋白質(zhì)分解而使細(xì)胞毒類(lèi)藥物的療效提高。無(wú)論是潑尼松、甲潑尼松還是地塞米松，在初治淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的一線化療中均起著關(guān)鍵性作用。如急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)方案VDLP（長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、門(mén)冬酰胺酶和潑尼松）、非何杰金淋巴瘤的經(jīng)典一線化療方案CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）、何杰金淋巴瘤的ABVD方案（多柔比星、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿和地塞米松）、多發(fā)性骨髓瘤的MP方案（美法侖和潑尼松）或VAD方案（多柔比星、長(zhǎng)春新堿和地塞米松）中均含有激素；對(duì)某些不能耐受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者或者在某些急癥情況下甚至可以單用激素緩解病情。對(duì)一線化療后復(fù)發(fā)患者仍可采用含激素的化療方案治療；對(duì)某些低度惡性淋巴系統(tǒng)惡性增殖性疾病患者還可以采用小劑量潑尼松作維持治療。在淋巴源性惡性腫瘤治療中，激素的用法一般為每日清晨6至8時(shí)一次給予全天劑量，使之與正常節(jié)律同步而減少其毒性和不良反應(yīng)。

在淋巴源性惡性腫瘤治療中使用激素應(yīng)注意以下幾點(diǎn)——

1）在治療急性白血病中：急性白血病常合并發(fā)熱，由于含激素化療方案可以同時(shí)控制體溫，往往會(huì)掩蓋原有感染所致發(fā)熱，從而延誤對(duì)感染的及時(shí)控制。但在對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病應(yīng)用VDLP方案化療時(shí)，因激素使用時(shí)間較長(zhǎng)，常出現(xiàn)骨髓抑制而感染發(fā)熱，此時(shí)在有效控制感染的情況下應(yīng)盡量維持原方案中的激素劑量不變直至化療結(jié)束。如果感染非常嚴(yán)重，則需視當(dāng)時(shí)情況調(diào)整所用激素的劑量。由于激素對(duì)各種原因引起的炎癥都有明顯的非特異性抑制作用，所以如果潑尼松劑量在10 mg/d左右，可不急于減量；如果＞20 mg/d或者應(yīng)用針對(duì)病原的抗菌治療無(wú)效，則應(yīng)盡快減量以防止感染病灶擴(kuò)散。

2）在治療淋巴瘤中：激素在未能手術(shù)切除的胃腸道惡性淋巴瘤患者中極易引起消化道大出血或者腸穿孔而危及生命；對(duì)已行胃或腸節(jié)段切除術(shù)患者則需特別警惕腫瘤消耗引起的營(yíng)養(yǎng)不良或低蛋白血癥所致胃腸吻合口愈合延遲。手術(shù)后如病變范圍比較局限、無(wú)周?chē)M織和臟器侵犯，一般可在手術(shù)后3周左右傷口愈合后才開(kāi)始化療，首次化療中可以使用激素，但必要時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量。

3）在治療多發(fā)性骨髓瘤中：VAD方案常用于復(fù)發(fā)和難治的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，方案中地塞米松的用量達(dá)到40 mg/d，并在第1～4、9～12和17～20天應(yīng)用。激素能阻滯溶骨細(xì)胞活動(dòng)因子、明顯改善臨床癥狀，在方案中起重要作用，不要輕易減量。如果患者必須要用VAD方案，但又合并有控制不滿意的糖尿病或高血壓、或精神癥狀、或隱性感染灶等時(shí)，可酌情減量。地塞米松劑量＜20 mg/d可能會(huì)降低療效，21.5 mg/d是大多數(shù)患者能接受的常規(guī)劑量。

1.2 轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌

前列腺癌是雄激素依賴(lài)性腫瘤，但幾乎所有初始對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的前列腺癌患者最終都將產(chǎn)生激素抵抗而最終死亡。多西他賽加潑尼松3周治療方案是目前激素抵抗性前列腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，TAX327研究已證實(shí)其能較米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療延長(zhǎng)患者25%的生存時(shí)間[1]，推薦用法為每21天為一療程，其中第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，同時(shí)在第1～21天口服潑尼松5 mg、bid。對(duì)一線治療耐藥后的患者，二線治療中激素仍有用武之地：每21天為一療程，第1天靜脈滴注米托蒽醌12 mg/m2，同時(shí)在第1～21天口服潑尼松5 mg、bid，可使部分患者癥狀減輕、血清前列腺特異抗原水平降低。

2 治療腫瘤的合并癥

2.1 治療上腔靜脈綜合征

上腔靜脈綜合征是上腔靜脈受外圍腫塊壓迫而產(chǎn)生的一組癥候群，多由腫瘤、特別是肺癌和惡性淋巴瘤引起，屬于腫瘤急癥和亞急癥范疇，需及時(shí)給予放療或化療，同時(shí)應(yīng)用地塞米松10～20 mg治療3～7 d，可以減輕呼吸困難、緩解放療或化療相關(guān)水腫。

2.2 治療脊髓壓迫癥

脊髓壓迫癥是指脊髓受到急性或亞急性壓迫，會(huì)產(chǎn)生一系列的神經(jīng)壓迫癥狀、甚至出現(xiàn)肢體癱瘓。脊髓原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤是導(dǎo)致脊髓壓迫癥的主要原因，也是腫瘤急癥，病程短、發(fā)展快，盡早放療非常重要。在治療早期，靜脈給予地塞米松可以減輕脊髓水腫、緩解脊髓壓迫癥的疼痛、迅速改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及運(yùn)動(dòng)功能，推薦用法為每6小時(shí)靜脈給予地塞米松10 mg、連用3 d后減量維持到放療結(jié)束。

2.3 治療顱內(nèi)腫瘤所致顱高壓

原發(fā)性或繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤可能導(dǎo)致局部腦水腫和顱內(nèi)壓增高、甚至腦疝形成，治療可采用針對(duì)腫瘤本身的放、化療，必要時(shí)甚至可以進(jìn)行手術(shù)減壓。激素能夠通過(guò)降低毛細(xì)血管通透性、改善血腦屏障功能、穩(wěn)定腦細(xì)胞膜離子通道、抑制腦脊液分泌等減輕間質(zhì)性腦水腫的發(fā)生，常與甘露醇聯(lián)合使用，一般使用地塞米松每日3～4次、每次10 mg，待針對(duì)顱內(nèi)腫瘤的放療或化療開(kāi)始1周后再每周減量50%，4周內(nèi)完全停用或至放療結(jié)束。

2.4 治療腎上腺皮質(zhì)功能減退

下丘腦或垂體附近的腫瘤如垂體瘤、腦膜瘤、松果體瘤甚至轉(zhuǎn)移性腫瘤均可引起垂體功能減退，致使促腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，而腎上腺腫瘤則可直接引起促腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足。這兩種因素在臨床上均可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退，需要使用激素替代治療，常選用潑尼松，劑量視病情輕重調(diào)整，盡量模仿生理分泌節(jié)律給藥：輕者2.5～5 mg/d，上午8點(diǎn)頓服；中等度者7.5 mg/d，上午8點(diǎn)服5 mg、下午4點(diǎn)服2.5 mg；重者10～15 mg/d，可在下午6點(diǎn)后加服剩余劑量。值得注意的是，由于長(zhǎng)期大劑量替代治療會(huì)引起較多不良反應(yīng)，故一旦病情穩(wěn)定后即需改用維持量，盡可能采用小劑量。

2.5 治療癌性疼痛

激素能穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜、阻斷神經(jīng)肽合成、減輕受損神經(jīng)根的炎癥水腫、抑制前列腺素合成等，由此發(fā)揮其在腫瘤患者中的鎮(zhèn)痛作用。單獨(dú)使用口服地塞米松7.5～9.0 mg、qd，每3～5天按30%～50%減量，直到停用或低劑量維持、或聯(lián)合其它鎮(zhèn)痛藥物，對(duì)中、重度癌痛患者可達(dá)到完全或明顯緩解的效果。甲潑尼龍為美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布指南中推薦的晚期癌痛用藥，但迄今為止很少見(jiàn)實(shí)際應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道，試用于腦轉(zhuǎn)移引起的頭痛、骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛有較好的止痛效果。

2.6 其它（如癌性發(fā)熱、乏力、納減等）

激素主要通過(guò)抑制體溫中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)、減少內(nèi)熱源的釋放降低體溫，如小劑量潑尼松、地塞米松短程使用。有部分回顧性分析顯示，激素可以改善腫瘤患者的乏力、納減，但由于樣本量小、激素用法用量缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、缺少對(duì)照和觀察指標(biāo)具有主觀性等，結(jié)果有待驗(yàn)證。

3 處理腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)

3.1 治療放射性損傷（包括放射性肺炎、放射性皮炎、放射性腦病等）

1）放射性肺炎。激素是目前治療放射性肺炎常用而有效的藥物、特別是早期使用更有效，能降低肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞和微血管的損害程度、減輕肺組織滲出及水腫?？墒褂脻娔崴?0～100 mg/d分次口服，癥狀改善后逐漸減量至10～15 mg/d，總療程為3～6周。重癥患者可用地塞米松靜脈滴注10～15 mg/d，癥狀緩解后改為口服，每日3次、每次15 mg；亦可用地塞米松霧化吸入，對(duì)減輕全身反應(yīng)有效。

2）放射性皮炎。是腫瘤放療最常見(jiàn)的并發(fā)癥，約87%的放療患者會(huì)出現(xiàn)紅斑及其以上的放射性皮膚反應(yīng)，其中濕性脫皮的發(fā)生率為10%～15%。激素類(lèi)乳膏如1%氫化可的松乳膏可能對(duì)緩解局部的干燥和瘙癢有一定作用。Shukla等[2]研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用倍氯松噴霧劑可以減輕乳腺癌術(shù)后放療患者的皮膚濕性脫皮發(fā)生率。但激素可使皮膚變薄，長(zhǎng)期應(yīng)用具有依賴(lài)性，且可能掩蓋表面的感染，使用應(yīng)謹(jǐn)慎。

3）放射性腦病。對(duì)頭頸部腫瘤或顱內(nèi)腫瘤放療時(shí)，腦組織受到放射線照射，在多種因素的聯(lián)合作用下會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元變性、壞死，從而引起放射性腦病。對(duì)放射性腦損傷的治療可以使用激素，其機(jī)制為抗炎消腫、減少細(xì)胞因子釋放和抑制免疫反應(yīng)。雖然激素有助于穩(wěn)定毛細(xì)血管的完整性，卻并不能影響放射性損傷的臨床進(jìn)程，但在早期以水腫為主要表現(xiàn)時(shí)，激素治療有益。有關(guān)激素使用的劑量、療程和時(shí)機(jī)等方面的意見(jiàn)目前尚未統(tǒng)一，早期、短療程、大劑量方案可能更具優(yōu)點(diǎn)。有研究報(bào)道用沖擊劑量甲潑尼龍1 g/d、連用5 d治療放射性腦病14例，癥狀及影像學(xué)均有改善，總有效率達(dá)85.72%[3]。

3.2 化療嘔吐的防治

地塞米松可用于預(yù)防化療所致嘔吐，是最常用的止吐藥物之一，可能是通過(guò)抗炎及抗毒素作用、減輕外周神經(jīng)損害和保持正常的胃腸動(dòng)力而使嘔吐減輕的。單劑口服地塞米松12 mg或每天單次給藥適用于接受低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療者；化療前半小時(shí)聯(lián)合給藥地塞米松和5-羥色胺-3（5-HT3）受體拮抗劑適用于接受高、中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療患者，可增強(qiáng)5-HT3受體拮抗劑的活性。

3.3 某些化療治療的預(yù)處理

為預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，可在紫杉醇類(lèi)藥用藥前12和6 h各口服地塞米松20 mg。為了降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度，培美曲塞治療過(guò)程中包含了口服地塞米松每日2次、每次4 mg于給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3 d的預(yù)處理方案。另外，近年來(lái)抗腫瘤生物靶向藥物的使用越來(lái)越多，如利妥昔單抗用于CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤、曲妥珠單抗用于HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌、西妥昔單抗用于K-ras野生型結(jié)腸直腸癌等。在使用這些生物制劑前，為避免出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，常規(guī)靜脈推注地塞米松5 mg。

3.4 化療藥物外滲的處理

化療藥物輸注過(guò)程中漏出或滲浸到皮下組織中可能會(huì)造成皮下組織的損傷，嚴(yán)重者會(huì)引起組織壞死和潰爛。此時(shí)除使用適當(dāng)?shù)慕舛緞┩?，可直接?yīng)用普魯卡因2 ml加50～100 mg的氫化可的松或0.5%利多卡因5～10 ml加地塞米松5 mg局部皮下封閉注射，以緩解疼痛、減輕組織損傷。如靜脈內(nèi)、外同時(shí)封閉治療，效果可能更好，具體用法是：用2%利多卡因100 mg、地塞米松5 mg加生理鹽水10 ml配制成封閉液，把1/2量的封閉液從原靜脈通路緩慢注入靜脈血管內(nèi)以保護(hù)血管內(nèi)皮，然后將剩余的1/2量封閉液作局部皮下封閉注射。

3.5 骨髓抑制

對(duì)化療過(guò)程中出現(xiàn)骨髓抑制、導(dǎo)致血小板降低至20×109/L以下或有臨床出血表現(xiàn)的患者，在沒(méi)有單采血小板輸入的條件下可考慮給予潑尼松30 mg/d，因?yàn)闈娔崴赡芨纳泼?xì)血管的脆性、減少出血危險(xiǎn)。一般應(yīng)用1周左右，待骨髓抑制有所恢復(fù)、血小板數(shù)量有所上升和出血傾向緩解后即可停用，不需逐漸減量。

對(duì)那些預(yù)計(jì)生存期有限的腫瘤患者如顱內(nèi)腫瘤患者等需要使用激素時(shí)，通常長(zhǎng)期使用才出現(xiàn)的不良反應(yīng)如骨質(zhì)疏松、血糖輕度升高等對(duì)患者的影響不大。但對(duì)生存期長(zhǎng)的腫瘤患者如淋巴瘤、乳腺癌患者，使用激素時(shí)必須注意其所有、包括停藥引起的不良反應(yīng)。腫瘤患者使用激素時(shí)還要考慮激素對(duì)腫瘤治療可能存在的影響。體外研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松能抑制順鉑和氟尿嘧啶誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[4]，抑制氟尿嘧啶、順鉑、吉西他濱或γ射線引起的結(jié)腸癌和肝癌細(xì)胞凋亡。在地塞米松存在的情況下，結(jié)腸癌和肝癌細(xì)胞的生存能力增強(qiáng)、生長(zhǎng)加快[5]。雖然這些實(shí)驗(yàn)使用的激素濃度遠(yuǎn)超臨床用藥濃度，但臨床應(yīng)用激素的濃度是否會(huì)影響腫瘤治療的效果目前尚無(wú)結(jié)論。不過(guò)，這已提醒臨床醫(yī)生，在給腫瘤患者使用激素時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免不必要的選用。

4 典型病例介紹

女性患者，54歲，因“咳嗽8個(gè)月余、頭暈3個(gè)月”入院。既往有高血壓史10年余，口服卡托普利后血壓控制在130/88 mm Hg左右；糖尿病史3年，口服阿卡波糖使空腹血糖維持在7～8 mmol/L；有慢性乙型肝炎大三陽(yáng)史20年，肝功能正常。身體檢查：血壓135/90 mm Hg，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大；心、肺、腹無(wú)殊，左下肢肌力減退，病理征陰性；肺CT示左下肺有不規(guī)則腫塊7.5×6 cm，部分突入縱膈；頭顱MRI示右頂葉單發(fā)占位2×2 cm，伴周?chē)[；骨ECT示骨盆彌漫性骨質(zhì)破壞；氣管鏡下活檢示腺癌。診斷為“左肺腺癌，cT4N2M1”。入院后1周針對(duì)顱內(nèi)病灶行γ刀放療，放療前3天及放療開(kāi)始后1周內(nèi)給予甘露醇250 ml加地塞米松5 mg靜脈滴注以減輕水腫。放療結(jié)束后即開(kāi)始全身化療，采用肺腺癌一線化療方案培美曲塞加順鉑治療，同時(shí)口服地塞米松每日2次、每次4 mg，于培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3 d，未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；化療給藥前給予昂丹司瓊8 mg和地塞米松5 mg靜脈推注，化療當(dāng)天及第2天出現(xiàn)輕度惡心及胃納減低，無(wú)嘔吐?；熀蟪霈F(xiàn)I度骨髓抑制?；?個(gè)療程后，肺內(nèi)腫塊縮小至2.5×2.1 cm。繼續(xù)原方案化療4個(gè)療程后患者出現(xiàn)腰痛，疼痛評(píng)分7分，左下肢活動(dòng)不便，腰椎MRI示L3椎體壓縮性骨折，顱內(nèi)有新發(fā)病灶，病情進(jìn)展，給予地塞米松7.5 mg口服3 d及唑來(lái)膦酸4 mg 1劑緩解腰痛，腰椎放療開(kāi)始后2 d停用地塞米松，NRS評(píng)分2分，至放療結(jié)束腰痛消失。放療同時(shí)口服厄羅替尼150 mg、qd，2個(gè)月后病情仍進(jìn)展，對(duì)癥支持治療約6周后因多器官功能衰竭死亡?；颊呖偵嫫?個(gè)月，病程中血壓控制良好，但血糖一度升高至31 mmol/L，改用胰島素治療后空腹血糖穩(wěn)定在10 mmol/L，未出現(xiàn)酮癥。另外，患者于診斷之初、放療和化療開(kāi)始時(shí)即口服拉米夫定抑制肝炎病毒，病程中未出現(xiàn)肝功能異常。

該病例為晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移患者，在其8個(gè)月的診治過(guò)程中多次使用激素，包括顱內(nèi)占位伴發(fā)的腦水腫、顱內(nèi)病灶放療過(guò)程中的脫水、化療藥物培美曲塞治療的預(yù)處理及與昂丹司瓊聯(lián)合防治順鉑引起的嘔吐，在出現(xiàn)腰椎轉(zhuǎn)移性腰痛后及腰椎放療時(shí)又短程使用了地塞米松，在使用激素的各個(gè)環(huán)節(jié)均取得了一定療效。雖然出現(xiàn)了一過(guò)性血糖升高，但改用胰島素后血糖得到了有效控制，未出現(xiàn)其它激素相關(guān)不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2011-08-03）