人類基因組計劃完成之后，基因研究的方向轉(zhuǎn)到個人基因組的研究上來。迄今，研究人員已經(jīng)為一些具體的個人描繪了他們的基因組，例如美國的基因?qū)＜铱死赘瘛の奶貭枴?962年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主詹姆斯·沃森和一位中國人（暫未透露姓名）?，F(xiàn)在，美國一對孿生兄妹諾亞和亞歷克茜的個人基因組也被描繪出來。
　　
　　從個人基因組查病因
　　
　　個人基因組是否有用，用處何在？首先，個人基因組可以確定一個人來自何方，也會揭示人的進化歷程。其次，個人基因組對于治療疾病和保健有重要作用。
　　今天，諾亞和亞歷克茜的基因組描繪就體現(xiàn)了個人基因組的一個重大作用—治病救人。因為這對孿生兄妹的基因組為治療他們的疾病提供了線索和方法，讓他們恢復(fù)了健康。這是今天個人全基因組測序的一個巨大成就。
　　諾亞和亞歷克茜是雙胞胎兄妹。兩年前，13歲的亞歷克茜患了一種疾病，會因咳嗽和難以呼吸而猝死。她的父母非常擔(dān)心，因此在她的屋子安裝了一個嬰兒監(jiān)控器，以便能確認她在晚上還活著。亞歷克茜常常劇烈咳嗽并嘔吐，而且持續(xù)時間長。每天她不得不靠注射腎上腺素來維持呼吸。醫(yī)生也不能確診她的病因究竟是什么。
　　亞歷克茜所患的疾病并非只是咳嗽和呼吸困難，她還患有更嚴(yán)重的疾病，而且是兄妹倆都有病。他們從小就被診斷患有一種遺傳病，稱為多巴反應(yīng)性肌張力障礙（DRD）。這是種具有獨特臨床表現(xiàn)的遺傳性運動障礙性疾病，呈常染色體顯性或隱性遺傳，患病后，會導(dǎo)致人的行動異常。
　　亞歷克茜幼年時表現(xiàn)出嚴(yán)重的咳嗽和呼吸困難時，家人和醫(yī)生并沒有把她的這些癥狀與多巴反應(yīng)性肌張力障礙聯(lián)系起來，因為這似乎是毫不相關(guān)的兩種疾病。但是，由于亞歷克茜的父母都從事的是生物醫(yī)學(xué)信息和基因測序的工作，因而懷疑亞歷克茜的病與遺傳有關(guān)。亞歷克茜的父親喬是加利福尼亞州一家生命技術(shù)公司的信息主管，喬的公司與美國休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院人類基因組測序中心有合作關(guān)系。于是，喬和妻子雷塔達成一致意見，請貝勒醫(yī)學(xué)院人類基因組測序中心為兄妹倆進行個人基因組測序。該中心主任理查德·吉布斯等人為亞歷克茜和諾亞進行了全基因組測序。
　　
　　復(fù)雜的病因
　　
　　理查德·吉布斯等人對這對雙胞胎進行全基因組測序后，把他們的基因組與其父母的基因組進行了對比，發(fā)現(xiàn)了三個可能是致病原因的基因。但是最終確認致病基因是這對雙胞胎攜帶的一種叫做墨蝶呤還原酶（SPR）的突變基因。如果這一基因突變，會誘發(fā)多巴反應(yīng)性肌張力障礙。
　　亞歷克茜和諾亞兩人都繼承了墨蝶呤還原酶基因的兩個變異副本。一個副本來自母親，另一個來自父親。來自母親的基因突變是無義突變，即無法從信使RNA那里讀取到生成正常蛋白墨蝶呤還原酶的信息。而來自父親的基因突變是錯義突變，這會導(dǎo)致基因編碼的改變，從而引起蛋白質(zhì)的性質(zhì)改變。而且，墨蝶呤還原酶基因發(fā)生變異后不僅會導(dǎo)致體內(nèi)多巴胺的減少，也會導(dǎo)致其他兩種神經(jīng)遞質(zhì)—五羥色胺和去甲腎上腺素的減少或缺失。這些神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏便導(dǎo)致了亞歷克茜和諾亞的行為異常。
　　
　　痛苦的治療的歷程
　　
　　亞歷克茜和諾亞出生于1996年，在他們出生后不久，比里夫婦就感覺孩子的行為舉止有些異常。比如，亞歷克茜和諾亞會產(chǎn)生腹絞痛，一天要嘔吐好幾次。
　　在亞歷克茜和諾亞兩歲時，情況更是糟透。他們被診斷為腦性癱瘓，后來證明這是一次誤診。父母對他們投入了更多的精力和時間進行治療。治療也獲得了一定療效，這對雙胞胎的病情似乎得到了控制。然而，在5歲半的時候，雙胞胎的病情又開始惡化。亞歷克茜的眼珠開始上翻，手也無法正常下垂；諾亞則是一天24小時不斷嘔吐。他們甚至無法像正常人一樣走路、說話。
　　為了徹底治愈兩兄妹的病，母親雷塔在網(wǎng)上查閱了大量信息，得知這種病類似瀨川病，實際上就是多巴反應(yīng)性肌張力失常。這種病也有好幾個名稱，如遺傳性進行性肌張力失常(HPD)、瀨川病、多巴反應(yīng)性波動性肌張力失常、少年遺傳性肌張力失常-帕金森癥等。這種病最初的癥狀是馬蹄內(nèi)翻足和由于下肢肌張力不全造成的步態(tài)異常。隨著病情的加重，患者還會出現(xiàn)四肢僵硬，運動遲緩，面無表情，半數(shù)病人出現(xiàn)震顫。有些患者僅在午后有行走困難和疲勞感，寫字握筆略久會產(chǎn)生書寫痙孿。
　　2001年，雷塔送亞歷克茜和諾亞到美國密歇根大學(xué)神經(jīng)學(xué)教授約翰·芬克那里就診，后者診斷兄妹倆患的就是多巴反應(yīng)性肌張力障礙。也因此對兄妹倆對癥治療使用了小劑量的治療多巴反應(yīng)性肌張力障礙的藥物—左旋多巴。治療后一年，兄妹倆的癥狀緩和了許多，他們也能像正常孩子一樣上學(xué)和玩耍，還能參加體育活動，如踢足球和跑步等。
　　然而，2009年亞歷克茜的呼吸困難復(fù)發(fā)，而且變得越來越嚴(yán)重。最終她不得不放棄了她熱愛的體育活動。由于亞歷克茜的呼吸問題變得越來越嚴(yán)重，護理人員曾兩次來到家里監(jiān)護她。隨著她的呼吸能力變得越來越弱，母親雷塔再次尋找治療方法。盡管諾亞的病情不像亞歷克茜那么糟糕，但也令人擔(dān)憂。最后，通過個人全基因組測序，終于找到了致病基因。
　　此后，負責(zé)治療亞歷克茜和諾亞的是加州圣地亞哥市雷迪兒童醫(yī)院的神經(jīng)科醫(yī)師詹妮弗·弗里德曼博士。在用新方法進行治療后一個月，亞歷克茜的呼吸功能得到了很大改善，能自主呼吸，不憋氣了，而且能參加田徑和球類運動。而諾亞的行為舉動也改善了不少，他的書寫得到了改善，也能夠在學(xué)校集中精力學(xué)習(xí)。對此，他們的母親雷塔萬分激動和高興，認為是基因組測序挽救了她女兒和兒子的生命。
　　
　　從個人基因組到外顯子測序
　　
　　通過個人基因組檢測而獲得了對亞歷克茜和諾亞的有效治療方法，這是個人基因組檢測應(yīng)用于臨床的一個重大突破。當(dāng)然，類似多巴反應(yīng)性肌張力障礙的遺傳病只是一種罕見的疾病，美國流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，遺傳性特發(fā)性肌張力障礙的發(fā)病率為1／4萬，異?；虻臄y帶者約1/200。因此，從遺傳上查出病因并治療這類疾病是一種可行的方法。
　　但是，個人基因組檢測是否可以應(yīng)用到一些更為廣泛發(fā)病的疾病上呢？例如廣泛危及人們的癌癥和心腦血管病。答案是肯定的。個人基因組檢測已經(jīng)用于指導(dǎo)癌癥和心腦血管病的治療，但是，由于癌癥和心腦血管病都是多基因致病，因而個人基因組檢測的優(yōu)勢還難以發(fā)揮出來。因為篩查多種致病基因是一件比較復(fù)雜的工作，目前的進展還比較緩慢。
　　目前個人基因組檢測最適用于那些單基因致病的疾病，如反應(yīng)性肌張力障礙、囊性纖維化、鐮狀細胞病等。這些罕見的遺傳病一般都可以查找到明確的單個致病基因。但是，另一個矛盾之處是，在應(yīng)對癌癥和心腦血管病這些普通病方面，研究人員會獲得更多的研究基金，而罕見的遺傳病方面獲得的基金會較少。這也給診治罕見遺傳病帶來困難。所以，個人基因組檢測盡管有優(yōu)勢，但相對而言，目前還難以在臨床上普及。
　　盡管個人基因組測序是一個及早正確診斷疾病的好方法，但是，在能夠廣泛運用前，還必須降低費用。現(xiàn)在，測定一個人的基因組是1萬美元，這對于很多人來說都是無法負擔(dān)的。如果能降低費用，讓更多的人使用得起，那么，在未來三四年內(nèi)，90％的單基因缺陷導(dǎo)致的疾病都可以采用這種方法來準(zhǔn)確診斷，并能找到適宜的治療方式。
　　不過，現(xiàn)在有一種經(jīng)過改進的外顯子檢測技術(shù)，可能比個人全基因組測序更管用。外顯子是基因組中擔(dān)當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)編碼的極小部分，僅占整個基因組的1％左右，而且外顯子區(qū)域包含著合成蛋白質(zhì)所需要的信息，涵蓋了與個體基因表型相關(guān)的大部分功能性變異，同時外顯子區(qū)域是目前基因組中被研究得最為成熟的一部分，使得研究人員能夠?qū)Πl(fā)現(xiàn)的變異基因進行解釋和功能分析。
　　另外，由于人類的單基因遺傳病都表現(xiàn)出孟德爾遺傳模式，遺傳到后代時是呈自由組合規(guī)律。所以，可通過分析遺傳標(biāo)記的遺傳模式來定位致病基因。但是，如果患者親屬有限，或者突變是自發(fā)出現(xiàn)的，那么這種所謂的連鎖分析就不管用。因此，對于7000種已知或可疑的孟德爾疾病，不到一半能夠查找到致病基因。但是，如果采用外顯子測序，就會找到突變基因，從而確定病根。
　　采用外顯子組測序，會比全基因組測序更經(jīng)濟、高效，投入相對較低的費用即能得到基因編碼區(qū)的數(shù)據(jù)，也容易找到致病易感基因。2009年9月，華盛頓大學(xué)的杰·申杜雷等人對4名弗-謝二氏綜合征患者的外顯子組進行了測序，找到了致病基因。他們還將這種方法應(yīng)用在米勒綜合征上，也發(fā)現(xiàn)了患者的致病基因。由于外顯子測序比個人全基因組測序更省時省力，美國《科學(xué)》雜志將其評為2010年十大科學(xué)突破之一。
　　現(xiàn)在，外顯子測序可用于查找腦癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、膀胱癌、心臟病、糖尿病、肥胖癥、自閉癥以及其他遺傳疾病的致病基因或易感基因。因此，未來如果外顯子組測序和全基因組測序的費用都能降到1000美元以下，那么，這兩種測序方式就可能成為診治疾病的常規(guī)手段。
　　【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?br/>