9月12日，2011年度拉斯克獎的獲獎名單揭曉，中國中醫(yī)研究院的屠呦呦獲得臨床醫(yī)學(xué)獎，獲獎理由是“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素—一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命。”這也是迄今為止，中國生物醫(yī)學(xué)界獲得的世界級最高大獎。
　　
　　瘧疾與人類相伴
　　
　　青蒿素是與瘧疾聯(lián)系在一起的，因?yàn)樗钳懠驳目诵?。人患瘧疾后會產(chǎn)生周期性高燒和寒戰(zhàn)的癥狀，所以也俗稱為打擺子。中國古人把瘧疾稱為“煙瘴”，認(rèn)為是飄浮的霧氣導(dǎo)致人們中毒。
　　1880年，在阿爾及利亞工作的法國醫(yī)生夏爾?拉韋朗在瘧疾病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種單細(xì)胞寄生蟲，并確定它是導(dǎo)致瘧疾的直接原因，這種致病原便是瘧原蟲。為此，拉韋朗獲得了1907年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。1897年，英國醫(yī)生羅納德?羅斯證明瘧疾是由蚊子傳播給人的，為此，他獲得1902年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
　　這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)奠定了人類抗擊瘧疾的基礎(chǔ)。瘧原蟲是跨宿主成長的病原蟲。它在脊椎動物體內(nèi)進(jìn)行無性繁殖，再到蚊子體內(nèi)發(fā)育到性成熟階段，進(jìn)行有性生殖。迄今人們發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲，其中最常見最有代表性的是惡性瘧原蟲。瘧疾由稱為按蚊的雌蚊傳播，公蚊以植物汁液為生，與瘧疾沒有關(guān)系。
　　人被按蚊的雌蚊叮咬之后5～10分鐘，瘧原蟲孢子就會到達(dá)人體肝臟，既可躲過人體免疫系統(tǒng)的攻擊，又可利用肝細(xì)胞的營養(yǎng)來大量分裂繁殖。約一星期后，瘧原蟲孢子脹破肝細(xì)胞逸出，把數(shù)以百萬計(jì)的新孢子釋放入血液。新孢子馬上入侵紅細(xì)胞，再次逃過免疫系統(tǒng)的追殺。它們以血紅蛋白為食，繼續(xù)繁殖，大概兩天后破壞紅細(xì)胞，產(chǎn)生更多的孢子入侵其他紅細(xì)胞。如此往復(fù)，不久患者2/3的紅細(xì)胞被瘧原蟲占領(lǐng)。而瘧原蟲在血液里的這種周期性的繁殖過程便導(dǎo)致病人三天兩頭地發(fā)高燒、打寒戰(zhàn)。
　　此外，一些孢子在紅細(xì)胞里發(fā)育成大小不同的雌雄細(xì)胞，蚊子叮咬患者時，雌雄細(xì)胞就進(jìn)入蚊子體內(nèi)，在蚊子的消化道里生存，發(fā)育成熟后彼此結(jié)合，進(jìn)行有性繁殖。兩個星期之后，新產(chǎn)生的孢子進(jìn)入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人時，把瘧原蟲孢子傳播給他人。
　　受到美洲部落金雞納樹皮可以治療瘧疾的啟發(fā)，1826年法國藥師佩雷蒂爾和卡文頓從金雞納樹皮中提取出了治療瘧疾的藥物——奎寧，這是人類的第一個治療瘧疾的西藥，由于瘧原蟲對奎寧產(chǎn)生了抗藥性，后來又產(chǎn)生了另一些新藥，如氯喹和乙胺嘧啶等藥物。
　　
　　青蒿素的發(fā)現(xiàn)和提煉
　　
　　然而，由于瘧原蟲陸續(xù)對氯喹和乙胺嘧啶等藥物產(chǎn)生了抗藥性，研發(fā)其他更有效的藥物就成為戰(zhàn)勝瘧疾的另一種選擇。青蒿素正是人類挑選的迄今最為有效的抗御瘧疾的藥物。中國人對青蒿的認(rèn)識其來已久。早在公元前2世紀(jì)，中國先秦醫(yī)方書《五十二病方》已經(jīng)對植物青蒿有所記載。公元前340年，東晉的葛洪在其撰寫的中醫(yī)方劑《肘后備急方》一書中，首次描述了青蒿的退熱功能。李時珍的《本草綱目》則明確說明青蒿能“治瘧疾寒熱”。青蒿在中國民間又稱臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物。
　　1967年中國開展了一項(xiàng)集中全國科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的大項(xiàng)目，這個科研大項(xiàng)目啟動的日期是5月23日，因此將此項(xiàng)目命名為“五二三項(xiàng)目”。參與這項(xiàng)研究的有中國的60多個單位的500名科研人員。1969年1月21日，屠呦呦以中醫(yī)研究院科研組長的身份，參加了“五二三項(xiàng)目”。
　　在此之前，國內(nèi)其他科研人員已經(jīng)篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，但卻沒有篩選出一種滿意的藥物。在第一輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率只有68％，還不如胡椒的抗瘧效果。后來，在第二輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中，青蒿的抗瘧效果甚至降到只有12％。在相當(dāng)長的一段時間里，青蒿并沒有引起大家的重BHSkuTApU09Lgm9J7koxPA==視。
　　發(fā)現(xiàn)青蒿其實(shí)需要慧眼。屠呦呦再次翻閱古代文獻(xiàn)查到《肘后備急方?治寒熱諸瘧方》有幾句話，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！边@一記述與傳統(tǒng)的中藥煎熬后服用有很大的不同。煎熬后的中藥經(jīng)過了高溫，是不是高溫破壞了鮮青蒿汁的抗瘧效果？
　　帶著這些疑問，屠呦呦與研究組的研究人員用實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。屠呦呦等人改用以沸點(diǎn)在60攝氏度下的乙醚制取青蒿提取物。1971年10月4日，經(jīng)過第191次實(shí)驗(yàn)，屠呦呦在實(shí)驗(yàn)室觀察到青蒿提取物對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲的抑制率達(dá)到了100％。這意味著實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)了科學(xué)假說，只有用低溫提取出的鮮青蒿汁才具有強(qiáng)大的抗瘧功能。
　　
　　現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)科學(xué)的進(jìn)一步驗(yàn)證
　　
　　提取的鮮青蒿汁被命名為青蒿素。證明低溫下提取的青蒿素具有強(qiáng)大的抗瘧功能只是青蒿素研究的重要一步。至于青蒿素為何有如此強(qiáng)大的抗瘧功能，還需要更多的研究來闡明。例如，青蒿素的分子結(jié)構(gòu)是什么，分子量是多少，是否可以人工合成，其殺滅瘧原蟲的原理是什么等等，都需要弄明白。
　　1973年初，北京中藥研究所獲得青蒿素的結(jié)晶，希望有機(jī)化學(xué)家能解開其結(jié)構(gòu)和抗瘧原蟲之謎。這個接力棒交到了中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善院士之手，由他帶領(lǐng)的研究小組進(jìn)行了青蒿素結(jié)構(gòu)測定和人工全合成。
　　周維善小組采用科學(xué)儀器，如高分辨率質(zhì)譜儀，經(jīng)過反復(fù)研究和測定，認(rèn)定青蒿素是一個有15個碳原子、22個氫原子和5個氧原子組成的化合物，分子式為C15H22O5。它是一個倍半萜類化合物，含有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，而且，這個藥物的分子中不含氮。這證明西方學(xué)者提出的“抗瘧化學(xué)結(jié)構(gòu)不含氮(原子)就無效”的藥學(xué)觀念是錯誤的。青蒿素的結(jié)構(gòu)測定工作在1976年結(jié)束，1979年5月出版的《化學(xué)學(xué)報》發(fā)表了研究人員的論文“青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)”。
　　1979年，周維善研究小組又開始了青蒿素的全合成研究。這是檢驗(yàn)青蒿素是否存在，其結(jié)構(gòu)是否真實(shí)的更重要的深層次研究，因?yàn)榇饲暗慕Y(jié)構(gòu)是根據(jù)光譜數(shù)據(jù)解讀出來的，還需要全合成來檢驗(yàn)。
　　經(jīng)過5年的潛心研究，1984年初，研究組實(shí)現(xiàn)了青蒿素的全合成，合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致。隨后，研究論文《青蒿素及其一類物結(jié)構(gòu)和合成的研究》發(fā)表在1984年第42期的《化學(xué)學(xué)報》上。1977年，青蒿素項(xiàng)目在全國科學(xué)大會上獲重大成果獎，1987年，青蒿素全合成成果獲國家自然科學(xué)獎二等獎。
　　
　　抗瘧原理
　　
　　在青蒿素之前已經(jīng)有奎寧、氯喹和乙胺嘧啶等藥物，它們的抗瘧作用各有特點(diǎn)。奎寧對各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，因而能控制臨床癥狀。氯喹的作用原理比較復(fù)雜。臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認(rèn)為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機(jī)制。而且，氯喹可插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間，形成DNA-氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。此外，氯喹為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi)，可使其細(xì)胞液的pH值增大，形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，從而干擾瘧原蟲的繁殖。
　　乙胺嘧啶則對惡性瘧和間日瘧的原發(fā)性紅細(xì)胞外期有抑制作用，它能阻止瘧原蟲在蚊體內(nèi)的孢子增殖，起控制傳播的作用；還可抑制瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期的未成熟裂殖體，用于控制耐氯喹的惡性瘧癥狀發(fā)作，但生效較慢；也可以抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，阻礙核酸的合成。乙胺嘧啶常與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類或砜類合用以增強(qiáng)療效，用于耐氯喹的惡性瘧。
　　然而，青蒿素的抗瘧原理與之前的抗瘧藥有明顯不同。盡管現(xiàn)在對青蒿素的作用原理還不是完全了解，但已有的一些研究能初步闡明青蒿素的抗瘧作用。
　　
　　青蒿素的特點(diǎn)在于快速抑制瘧原蟲成熟。體外實(shí)驗(yàn)表明，青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲無性體