黃彩華，歸予恒，林東海

代謝組學(xué)：運(yùn)動人體科學(xué)研究的新工具

黃彩華1，2，歸予恒3，林東海4

代謝組學(xué)是一種系統(tǒng)生物學(xué)方法，能對運(yùn)動和訓(xùn)練引起的機(jī)體整體的代謝反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評價。最近，代謝組學(xué)被用于研究競技訓(xùn)練、運(yùn)動和其他相關(guān)干預(yù)（如運(yùn)動營養(yǎng)干預(yù)和興奮劑等）所引起的代謝變化或代謝適應(yīng)，給運(yùn)動人體科學(xué)研究帶來了全新的視角。由于這一新工具的重要作用，在詳盡地分析現(xiàn)有的應(yīng)用代謝組學(xué)研究運(yùn)動人體科學(xué)問題的文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，闡述了目前運(yùn)動代謝組學(xué)研究的現(xiàn)狀、成果和存在的不足，并對代謝組學(xué)在運(yùn)動人體科學(xué)研究未來的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

代謝組學(xué)；方法；競技體育；運(yùn)動；人體科學(xué)；展望

2010年，Nature雜志撰文“2020年展望”（2020Visions），邀請包括生態(tài)、天文、能源、人口等18個重要領(lǐng)域的研究人員和政策制定者，對下一個10年各專業(yè)領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)行展望，代謝組學(xué)的奠基人英國帝國大學(xué)的Nicholson受邀簡述了代謝組學(xué)在未來的應(yīng)用前景。代謝組學(xué)（metabonomics／metabolomics）是20世紀(jì)90年代中期，繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后發(fā)展起來的一門新學(xué)科，它通過對生物體內(nèi)盡可能多的低分子量代謝物（分子量小于1 000）進(jìn)行定量分析，研究在某一時刻生物體或細(xì)胞內(nèi)所有內(nèi)源性代謝物組（metabolome）整體及其變化規(guī)律，據(jù)此探討代謝物與生理病理變化的相互關(guān)系和動態(tài)規(guī)律（Nicholson等，1999）。

運(yùn)動對人體代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，不論是急性運(yùn)動還是長期運(yùn)動，都會引起機(jī)體物質(zhì)和能量代謝的變化或者適應(yīng)，并且必然在代謝物上有所體現(xiàn)。同時，代謝物也對機(jī)體的細(xì)胞信號釋放、能量傳遞、細(xì)胞間通信等進(jìn)行調(diào)控。因此，采用代謝組學(xué)研究運(yùn)動人體科學(xué)問題具有很大的潛力。為此，我們以“代謝組學(xué)”和“運(yùn)動”檢索了中國知網(wǎng)的文獻(xiàn)，以“（metabolomics、metabonomics）和（exercise、sport、physical activity、training、athlete、doping）”檢索Pubmed和Springer數(shù)據(jù)庫（檢索截至2011年5月4日），得到20篇相關(guān)文獻(xiàn)（包括2篇綜述）。本研究闡述代謝組學(xué)應(yīng)用于運(yùn)動人體科學(xué)研究的現(xiàn)狀、主要成果和存在的不足，并對代謝組學(xué)在運(yùn)動人體科學(xué)研究未來的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1 采用代謝組學(xué)研究運(yùn)動人體科學(xué)問題的方法學(xué)優(yōu)勢

代謝問題一直是運(yùn)動人體科學(xué)研究的重點(diǎn)。運(yùn)動生物化學(xué)通過分析血液、尿液樣品或者骨骼肌活檢，對人類和動物運(yùn)動中一些代謝物的變化進(jìn)行研究（Gibala等，1998；Van Hall G等，2003）。傳統(tǒng)的運(yùn)動人體科學(xué)實(shí)驗研究一般通過測量和比較運(yùn)動前、后一個或一組指標(biāo)的變化來評估運(yùn)動的作用。按照一些預(yù)設(shè)的假說，研究者事先選擇觀察指標(biāo)，進(jìn)行實(shí)驗觀察這些指標(biāo)的變化，通過對實(shí)驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計和分析，進(jìn)而否定或肯定事先預(yù)設(shè)的假說。這種研究模式已經(jīng)成為經(jīng)典的范式，被成功地用于運(yùn)動人體科學(xué)研究，但是，它的缺點(diǎn)也很明顯，比如，對于我們尚不知道的物質(zhì)或者還不了解的作用通路，我們不知道應(yīng)該選擇哪些指標(biāo)來驗證。更重要的是，由于生物體是一個動態(tài)的、多因素綜合調(diào)控的復(fù)雜體系，不同組分之間可能相互拮抗、相互誘導(dǎo)，同時，有機(jī)體具有代償作用，通過觀察個別指標(biāo)來判斷生物體狀態(tài)或外加因素的影響程度，所得結(jié)果往往不夠全面，甚至可能存在錯謬之處。

組學(xué)研究方法采用完全不同的思路，通過“全景式”掃描所有的基因、蛋白質(zhì)、代謝物等，對所獲得的高通量生物信息進(jìn)行分析。這些研究方法可以不預(yù)先設(shè)定將要檢測的具體指標(biāo)。由于代謝組是基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組的“終端產(chǎn)物”，代謝物包含了反應(yīng)生物體系表型的直接的、全面的“生物標(biāo)記物”（biomarker）信息，不僅可以反映細(xì)胞所處的環(huán)境、營養(yǎng)狀態(tài)和其他外界因素（如藥物、環(huán)境污染物的影響），而且能反映運(yùn)動的影響。因此，代謝組學(xué)正日益成為整體性研究生命體系功能變化的有力工具。我們在詳盡地分析了代謝組學(xué)的發(fā)展，以及目前采用代謝組學(xué)研究運(yùn)動人體科學(xué)問題的國內(nèi)外文獻(xiàn)后，認(rèn)為代謝組學(xué)方法將成為運(yùn)動人體科學(xué)研究中的一個極其有用的新工具。我們將這個新工具定義為“運(yùn)動代謝組學(xué)”：1）主要研究由運(yùn)動或者其他相關(guān)干預(yù)（包括運(yùn)動營養(yǎng)補(bǔ)劑、興奮劑）引起的低分子量代謝物的整體或變化規(guī)律；2）通過譜學(xué)技術(shù)檢測樣品，用模式識別方法評估運(yùn)動或干預(yù)對運(yùn)動人體代謝模式的影響，并尋找相關(guān)的生物標(biāo)志物，闡述運(yùn)動或干預(yù)發(fā)揮作用的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其分子機(jī)制。由于所有耗能的人體活動都可能導(dǎo)致代謝物的產(chǎn)生或改變，這些代謝物作為多種代謝途徑的底物和產(chǎn)物在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮作用，用代謝組學(xué)方法可以對體液中的這些代謝物進(jìn)行系統(tǒng)的檢測，因此，代謝組學(xué)具有明顯的方法學(xué)優(yōu)勢?？梢灶A(yù)見，運(yùn)動代謝組學(xué)將成為研究運(yùn)動或干預(yù)引起的人體功能變化的強(qiáng)有力分析手段。

2 運(yùn)動代謝組學(xué)目前的研究進(jìn)展

2.1 目前運(yùn)動代謝組學(xué)研究的主要問題

目前，運(yùn)動代謝組學(xué)研究的運(yùn)動人體科學(xué)問題大致可以分為以下幾類：

1.競技運(yùn)動訓(xùn)練方面的問題，如訓(xùn)練監(jiān)控、代謝適應(yīng)等問題。競技體育對運(yùn)動員體力和體能等方面的要求越來越高，科學(xué)化訓(xùn)練是運(yùn)動員在競賽中取勝的基本保證。一些研究采用代謝組學(xué)方法觀察了競技訓(xùn)練期間代謝物的變化，比如賽艇訓(xùn)練、游泳訓(xùn)練不同階段的代謝物變化（Yan等，2009；王磊等，2008）。李江華等對參加多哈亞運(yùn)會的短距離游泳運(yùn)動員進(jìn)行基于NMR的代謝組學(xué)研究，嘗試了將代謝組學(xué)方法運(yùn)用于競技水平甄別、比賽成績預(yù)測，篩選了區(qū)別不同競技水平運(yùn)動員的代謝標(biāo)志物，并對代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析方法進(jìn)行了新的嘗試（李江華等，2010）。Pechlivanis等（2010）對不同的訓(xùn)練方案進(jìn)行研究，他們設(shè)計2次訓(xùn)練，訓(xùn)練內(nèi)容均為3×80m跑，但是3趟之間間歇時間不同。他們比較了采用不同訓(xùn)練方案進(jìn)行訓(xùn)練時，代謝物變化的差異（Pechlivanis等，2010），這項研究用代謝組學(xué)方法評估運(yùn)動訓(xùn)練方案的效果，為運(yùn)動訓(xùn)練科學(xué)化提供了新的研究策略和理論依據(jù)。

2.運(yùn)動營養(yǎng)問題。一些研究將代謝組學(xué)用于運(yùn)動營養(yǎng)研究，比如，運(yùn)動后補(bǔ)充不同功能補(bǔ)劑的作用，觀察補(bǔ)糖（Kirwan等，2009），補(bǔ)充碳水化合物和／或蛋白質(zhì)（Chorell等，2009），補(bǔ)充以綠茶為主的電解質(zhì)運(yùn)動飲料（Miccheli等，2009）的效果。Coolen等在研究間歇性跛行患者缺血再灌注的代謝變化的同時，評估維生素C和維生素E干預(yù)的效應(yīng)（Coolen等，2008）。Sestili等對一水肌酸（Creatine monohydrate，Cr，運(yùn)動中最常用的營養(yǎng)補(bǔ)劑之一）進(jìn)行了代謝組學(xué)研究（Sestili等，2011），分析運(yùn)動時補(bǔ)充Cr會通過哪些途徑發(fā)揮作用。此外，運(yùn)動代謝組學(xué)也被用來研究氧化應(yīng)激。眾所周知，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致人體衰老的一個重要原因，也是誘發(fā)包括惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病的一個重要因素，近年來，人們還發(fā)現(xiàn)它是基因突變的一個主要潛在致因。尋找敏感、特異地反映氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物一直是多個學(xué)科研究的熱點(diǎn)，但目前對人體氧化應(yīng)激進(jìn)行定量仍然是個難題。最近，Lee等（2010）探討了運(yùn)動前攝入高劑量抗氧化劑是否能緩解大強(qiáng)度運(yùn)動引起的氧化應(yīng)激，他們只采用了一個健康人作為研究對象，讓受試者進(jìn)行兩次相同運(yùn)動設(shè)計的亞極量強(qiáng)度的功率自行車急性實(shí)驗（以70%˙VO2peak強(qiáng)度運(yùn)動45min，隨后以90%˙VO2peak強(qiáng)度運(yùn)動4.5min），兩次實(shí)驗分別讓受試者補(bǔ)充和不補(bǔ)充抗氧化劑NAC（N－acetyl－L－cysteine，N－乙酰半胱氨酸），比較運(yùn)動前、運(yùn)動中和運(yùn)動后代謝物變化的時間軌跡（Lee et al.，2010），用無監(jiān)督PCA方法分析了抗氧化劑引起的代謝改變和NAC的抗氧化功能，結(jié)果他們?nèi)〉昧艘恍┯腥さ男掳l(fā)現(xiàn)。

3.急性和慢性運(yùn)動對機(jī)體代謝的影響。由于急性運(yùn)動對機(jī)體產(chǎn)生較大的擾動，因此，運(yùn)動代謝組學(xué)可以用于研究急性運(yùn)動前、運(yùn)動過程中和運(yùn)動后代謝物的變化（Enea等，2010；Lehmann等，2010；Lewis等，2010；Pohjanen等，2007；Rasmussen等，2010）。其中，部分研究的主要目的是通過這種急性擾動收集數(shù)據(jù)，討論代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析方法（Pohjanen等，2007），另一些研究則更多地關(guān)注運(yùn)動問題本身。慢性運(yùn)動對機(jī)體代謝影響的研究很少（Huang等，2010；Jeanette Kuhl等，2008）。

目前，運(yùn)動代謝組學(xué)研究的問題逐漸深入，呈現(xiàn)出一定的整合趨勢，部分研究體現(xiàn)出這一特點(diǎn)（Lehmann等，2010；Lewis等，2010；Rasmussen et al.，2010）。Rasmus－sen等將基于NMR的代謝組學(xué)技術(shù)用于討論運(yùn)動中腦部糖代謝的問題（Rasmussen等，2010），而Lehmann等結(jié)合了人體運(yùn)動實(shí)驗和動物肌組織的研究，討論了骨骼肌脂代謝問題（Lehmann等，2010）。Lewis的研究既進(jìn)行人體的急性實(shí)驗室運(yùn)動實(shí)驗，也觀察了半程馬拉松賽前、后代謝物的變化，并且進(jìn)行動物實(shí)驗、細(xì)胞培養(yǎng)，通過體內(nèi)、體外的實(shí)驗，超長距離跑和實(shí)驗室跑臺運(yùn)動的研究，比較全面地研究了運(yùn)動對人體代謝的影響。他們發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動時，更為健康的人與不太健康的人的代謝物變化顯著不同。在急性運(yùn)動時，健康的人運(yùn)動時能量動員顯著高于不太健康的人。更加有趣的是，那些參加馬拉松賽的業(yè)余馬拉松運(yùn)動員，其代謝模式與普通人有明顯的差異，在運(yùn)動時，他們能量動員的增幅非常大，其中，代表酮體生成的β羥基丁酸酯（β－h(huán)ydroxybutyrate）可升高401%，而代表脂解的甘油更可升高1 128%（Lewis et al.，2010）。同時，Lewis等的研究深入探討了運(yùn)動的代謝調(diào)控路徑。

表1 運(yùn)動代謝組學(xué)研究工作一覽表Table 1 Metabolomics－based Sport and Exercise Experimental Research

4.運(yùn)動對慢性疾病的影響。慢性疾病往往具有代謝紊亂的病理基礎(chǔ)，這也是代謝組學(xué)研究的重點(diǎn)。一些研究用代謝組學(xué)研究運(yùn)動對病理狀態(tài)的影響，如對冠心?。˙arba I等，2008）、間歇性跛行（Coolen等，2008）、糖尿?。↗eanette Kuhl等，2008）、肥胖大鼠（Duggan等，2011）和超重人群（Redman等，2011）進(jìn)行的研究，從文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量上看，目前，運(yùn)動干預(yù)慢性疾病的代謝組學(xué)研究尚處于起步階段。

5.興奮劑問題。采用分析化學(xué)的方法進(jìn)行賽馬反興奮劑研究已經(jīng)有相當(dāng)長的時間了，而用于人類興奮劑研究也已經(jīng)至少有40多年。在此期間，采用的分析技術(shù)不斷發(fā)展，而興奮劑覆蓋的范圍也日益擴(kuò)大。但是，興奮劑檢測總是處于一種應(yīng)戰(zhàn)的狀態(tài)，不斷面臨著各種新的興奮劑挑戰(zhàn)。因此，一些研究人員提出，服用興奮劑的目的是希望通過不正當(dāng)?shù)氖侄未俪蛇\(yùn)動員機(jī)體產(chǎn)生顯著的生物學(xué)變化，從而提高運(yùn)動成績，那么，反興奮劑工作應(yīng)該采用代謝組學(xué)方法檢測代謝物變化，分析服用興奮劑后生物學(xué)變化不同階段的代謝通路，以甄別服用興奮劑的違規(guī)行為（Mitrevski等，2009；Saugy等，2009）。Dumas和Rijk的動物實(shí)驗有助于我們理解這個方面的工作。Dumas給牛喂養(yǎng)了促進(jìn)蛋白合成的類固醇，采用NMR技術(shù)檢測尿液，發(fā)現(xiàn)了一些服用類固醇的生物標(biāo)記物在合成代謝中發(fā)生變化，如三甲胺－N－化物、二甲胺、馬尿酸、肌酸、肌酐和檸檬酸等，這表明，牛在服用興奮劑后機(jī)體對氮平衡和能量代謝產(chǎn)生了整體的代謝適應(yīng)性變化（Dumas等，2005）；繼而，Rijk用UPLC－TOF／MS方法檢測了動物（家禽）在采用了類固醇激素后的尿液代謝物，也發(fā)現(xiàn)了實(shí)驗動物在促蛋白質(zhì)合成上出現(xiàn)變化（Rijk等，2009）。雖然，這2篇文獻(xiàn)的本意是嘗試通過代謝組學(xué)方法檢測飼料安全，但是，作者都提到，代謝組學(xué)方法可以作為興奮劑檢測的輔助方法，以鑒別運(yùn)動員是否服用了促蛋白質(zhì)合成類的興奮劑。最近，Kiss（2011）發(fā)表了第一篇真正意義上運(yùn)用代謝組學(xué)研究興奮劑問題的研究，他們通過法國反興奮劑實(shí)驗室取得20例已經(jīng)被檢測出類固醇和糖皮質(zhì)激素陽性的運(yùn)動員尿樣，與無服用興奮劑的志愿者對比，采用LC－MS進(jìn)行樣品的譜圖檢測，并進(jìn)行模式識別，結(jié)果，前2個主成分和前3個主成分的PCA分析均能很好地把兩組樣品區(qū)分。盡管作者沒有提供他們發(fā)現(xiàn)的一些特征代謝物，但是，他們認(rèn)為，可以通過代謝組學(xué)方法對運(yùn)動員尿樣進(jìn)行快速掃描，以發(fā)現(xiàn)禁藥作用后可能的目標(biāo)（Kiss等，2011）。

2.2 技術(shù)平臺和數(shù)據(jù)分析流程

代謝組學(xué)研究運(yùn)動的一般程序包括3個部份，即運(yùn)動實(shí)驗部分（與運(yùn)動相關(guān)的樣品收集）、代謝組學(xué)的實(shí)驗操作部分、代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)處理和信息分析部分。

在運(yùn)動實(shí)驗部分，主要通過兩種方式收集樣品：1）橫斷面數(shù)據(jù)收集，如比較運(yùn)動員與健康人、不同項目運(yùn)動員、不同水平運(yùn)動員之間代謝模式的差異，這種基于狀態(tài)定位（stated－based）的研究，觀察長期運(yùn)動（或訓(xùn)練）造成的代謝適應(yīng)（metabolic adaptation），分析在基礎(chǔ)狀態(tài)下這種代謝適應(yīng)表現(xiàn)出的代謝模式的差異。目前的多數(shù)研究采用的是沒有運(yùn)動干預(yù)的橫斷面數(shù)據(jù)。值得注意的是，由于基礎(chǔ)狀態(tài)的代謝模式受到很多因素的影響，通過收集一次樣品來分析這種代謝適應(yīng)后的代謝模式和特征標(biāo)記物可能會遇到一定的障礙。那么，通過較小的樣本量對具有較大變異性的結(jié)果做出判斷，需要謹(jǐn)慎。當(dāng)然，當(dāng)擾動足夠大時，比如運(yùn)動員服用興奮劑，此時機(jī)體產(chǎn)生類似于藥物藥性或者毒性的作用，那么，通過比較興奮劑檢測陽性與陰性運(yùn)動員之間的代謝物組，可能較容易發(fā)現(xiàn)代謝模式的差異并找到特征代謝物；2）縱向數(shù)據(jù)的收集，即通過比較運(yùn)動前后（急性實(shí)驗）、營養(yǎng)或其他干預(yù)前后（慢性實(shí)驗）、運(yùn)動訓(xùn)練不同階段等樣品，研究運(yùn)動對代謝的影響，并進(jìn)一步通過代謝物組的時程變化（time course）分析代謝模式變化的時間軌跡及各階段的生物標(biāo)記物。

代謝組學(xué)的譜學(xué)檢測等實(shí)驗部分包括樣品的采集和儀器分析。目前，運(yùn)動代謝組學(xué)主要采用血漿、血清和動物的組織萃取液進(jìn)行研究，采用的主要技術(shù)手段為核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）、質(zhì)譜（Mass Spectrometry，MS）、色譜（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）或者幾種技術(shù)聯(lián)用（表1）。這些分析技術(shù)在鑒定和定量分析各種小分子化合物上有著重要的作用。

代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)處理和信息分析部分包括數(shù)據(jù)的分析、生物信息提取、生物內(nèi)涵的解釋等。目前，運(yùn)動代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)分析技術(shù)主要依靠各種分析儀器、軟件和數(shù)據(jù)庫建立數(shù)據(jù)分析平臺，如數(shù)據(jù)提取、峰對齊和去噪技術(shù)、代謝化合物譜庫和生物信息學(xué)上的多維、單維數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法，如主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）、偏最小二乘法－判別分析（partial least squares discriminant analysis，PLS－DA）和正交偏最小二乘法－判別分析（OPLS－DA）等。

2.3 運(yùn)動代謝組學(xué)研究的主要進(jìn)展

目前，報道的運(yùn)動代謝組學(xué)的研究工作數(shù)量不多，并且實(shí)驗設(shè)計、運(yùn)動方案、受試對象等都不相同，因此，現(xiàn)有文獻(xiàn)已鑒別出的特征代謝標(biāo)記物各有不同。已經(jīng)鑒別出的這些生物分子涉及糖、脂肪、蛋白質(zhì)等3大物質(zhì)的代謝途徑，并發(fā)現(xiàn)與核酸代謝有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)部分與之前運(yùn)動生物化學(xué)的研究結(jié)論一致，比如，運(yùn)動中的糖酵解、脂肪分解、蛋白質(zhì)代謝、酮體代謝等，此外，研究者們還找到了一些目前尚不明確結(jié)構(gòu)和功能的未知代謝物。這些代謝物提示了某些代謝通路對運(yùn)動的重要作用。比如，煙酰胺類代謝物在優(yōu)秀運(yùn)動員的尿液（李江華等，2008）和有氧運(yùn)動后的血液（Lewis等，2010）中顯著升高。煙酸和煙酰胺為維生素PP族，在體內(nèi)可以相互轉(zhuǎn)化。維生素PP的活性形式是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋，又稱輔酶Ⅰ）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP＋，又稱輔酶Ⅱ），NAD＋為輔酶的脫氫酶在參與呼吸作用時，代謝物脫下氫轉(zhuǎn)遞給NAD＋，使之成為NADH和H＋。NAD＋調(diào)節(jié)糖和脂肪酸氧化，而NADH調(diào)節(jié)乳酸、甘油和生糖氨基酸的糖異生過程。Bruck等（2010）對Lewis等（2010）的研究給予了高度關(guān)注，并進(jìn)一步解釋了運(yùn)動時煙酰胺類物質(zhì)增加的原因，如運(yùn)動時NAD＋／NADH轉(zhuǎn)換加快，可能刺激了NAD＋的合成；以及運(yùn)動中細(xì)胞內(nèi)NAD＋大量消耗，Sirtuins（保守依賴于NAD＋的去乙酰化酶）將組蛋白去乙?；?，NAD＋作為反應(yīng)底物，產(chǎn)生副產(chǎn)品煙酰胺（Burke等，2010；Dang等，2009；Finkel等，2009）。此外，Lewis等的研究還表明Nur77（nerve Growth factor IB，NGFIB；nr4a1（nuclear receptor subfamily 4group A member 1））代謝通路的重要作用。Nur77是最近發(fā)現(xiàn)的對骨骼肌葡萄糖利用和脂質(zhì)代謝密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子（Chao等，2007；Maxwell等，2005），也是代謝綜合征的潛在治療靶點(diǎn)（Smith和Muscat，2006）。Nur77在肥胖和2型糖尿病患者體內(nèi)顯著下降，并在胰島素增敏治療后顯著升高（Lessard等，2009）。運(yùn)動時，甘油、煙酰胺、葡萄糖六磷酸、泛酸、琥珀酸等代謝物升高，它們單獨(dú)作用并不能改變Nur77的表達(dá)，但是它們共同作用能迅速上調(diào)NUR77的表達(dá)。

3 目前運(yùn)動代謝組學(xué)研究存在的不足

目前，運(yùn)動對人體機(jī)能改善作用的分子機(jī)制已經(jīng)引起不同學(xué)科的高度關(guān)注，但是采用代謝組學(xué)進(jìn)行運(yùn)動人體科學(xué)問題研究的還很少，已發(fā)表的文獻(xiàn)僅20篇（包括綜述）。除了儀器設(shè)備較昂貴等操作性問題外，部分障礙源于代謝組學(xué)方法本身存在的問題，也有運(yùn)動問題相關(guān)研究尚未充分開展留下的不足。從已發(fā)表的運(yùn)動代謝組學(xué)文獻(xiàn)來看，目前的研究存在的不足之處有：

3.1 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析和解釋有待深入

代謝組學(xué)作為一種年輕的系統(tǒng)生物學(xué)方法，在技術(shù)方面尚有欠缺，有待發(fā)展。目前分析技術(shù)還存在一定的局限性，需要研發(fā)出能更精確地探測樣本內(nèi)所有可能的化合物的分析儀器。此外，高通量樣品的分析、海量數(shù)據(jù)處理、代謝產(chǎn)物的識別也是在代謝組學(xué)應(yīng)用研究方面需要進(jìn)一步完善的，而更具挑戰(zhàn)性的工作，是進(jìn)一步確認(rèn)所有代謝物的功能，并對發(fā)現(xiàn)的大量特征代謝物進(jìn)行生物學(xué)解釋。

除了個別研究外，多數(shù)研究都或多或少地發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的特征代謝物。對于這些特征代謝物，多數(shù)的研究以代謝產(chǎn)物的角度，分析它們在體內(nèi)相應(yīng)的代謝途徑，以探討代謝機(jī)制。然而，這些特征性代謝物同樣可能作為底物，對下游的信號通路產(chǎn)生影響，因此，在找到特異性的代謝特征物之后，還可以通過體外細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行分子生物學(xué)研究，對代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行更深入的驗證（Lewis等，2010）。目前，運(yùn)動代謝組學(xué)的研究進(jìn)行這方面探討的研究工作還很少，使得多數(shù)研究對于結(jié)果的解釋并沒有提供很多過去已知的運(yùn)動生物化學(xué)知識之外的增量知識。

另外，多數(shù)研究沒有充分考慮實(shí)驗對象或者觀察對象的初始狀態(tài)對研究結(jié)果的影響。處于平衡狀態(tài)的系統(tǒng)，在受到足夠大的擾動作用后會偏離原來的平衡狀態(tài)。系統(tǒng)在擾動作用消失后，經(jīng)過一段過渡期，若能恢復(fù)到原來的平衡狀態(tài)（或足夠準(zhǔn)確地回復(fù)到原來的平衡狀態(tài)），則系統(tǒng)是穩(wěn)定的。若干擾消失后系統(tǒng)不能恢復(fù)到原來的平衡狀態(tài)，偏差越來越大，則系統(tǒng)是不穩(wěn)定的，對于生物體而言，則將處于一種內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡的狀態(tài)（dyshomeostasis）。需要注意的是，在一定的擾動范圍內(nèi)，內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有將系統(tǒng)拉回原來的平衡狀態(tài)的特性。李江華等強(qiáng)調(diào)了內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要性，他們認(rèn)為，運(yùn)動員處于系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)時，采用代謝組學(xué)方法能很好對他們的競技水平和體內(nèi)代謝物的競技信息進(jìn)行甄別，因為，此時代謝物反應(yīng)的是其相對穩(wěn)定的競技信息?；诖?，他們提出了新的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析方法，即篩選變異系數(shù)最小的分組主成分，這些主成分是在飲食、運(yùn)動訓(xùn)練等擾動之外的穩(wěn)定信息。他們嘗試用變異系數(shù)最小的幾個主成分進(jìn)行組合來分組，而不采用前兩個或者3個主成分進(jìn)行區(qū)別，并藉此尋找特征代謝物。這一分析方法對代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)處理提供了一個新的思路，其效果尚待驗證。因為，從系統(tǒng)科學(xué)和數(shù)據(jù)模型來看，系統(tǒng)的穩(wěn)定性分為兩種情況：一是大范圍內(nèi)穩(wěn)定，即起始偏差可以很大，系統(tǒng)仍穩(wěn)定；另一種是小范圍內(nèi)穩(wěn)定，即起始偏差必須在一定限度內(nèi)系統(tǒng)才穩(wěn)定，超出了這個限定值則不穩(wěn)定。對于線性系統(tǒng)，如果在小范圍內(nèi)是穩(wěn)定的，則它一定也是在大范圍內(nèi)穩(wěn)定的。而對非線性系統(tǒng)，在小范圍內(nèi)穩(wěn)定，在大范圍內(nèi)就不一定是穩(wěn)定的?？梢?，李江華等這一新思路所探討的穩(wěn)定性問題，是大范圍內(nèi)的穩(wěn)定性問題，即是線性系統(tǒng)的穩(wěn)定性，而有機(jī)體系統(tǒng)的穩(wěn)定性往往是非線性的。因而，還需要大量的實(shí)驗數(shù)據(jù)和分析對此進(jìn)行驗證。

3.2 研究內(nèi)容和研究對象仍需拓展

目前的相關(guān)文獻(xiàn)在競技運(yùn)動的監(jiān)控、營養(yǎng)等問題上有所涉及，但是，研究內(nèi)容還比較局限。比如，對于運(yùn)動性疲勞、過度訓(xùn)練等運(yùn)動訓(xùn)練中非常重要的課題并無涉及；其二，當(dāng)前慢性疾病發(fā)生率日益升高，對公共健康造成很大危害，而運(yùn)動是干預(yù)慢性疾病的經(jīng)濟(jì)、有效的手段，但是，采用代謝組學(xué)研究運(yùn)動干預(yù)慢性疾病患者的報道非常少見。此外，目前進(jìn)行動物實(shí)驗的研究較少，盡管采用人類作為受試對象進(jìn)行研究非常重要，但是，在進(jìn)行深入的機(jī)制研究方面，采用實(shí)驗動物具有人類實(shí)驗所不可比擬的優(yōu)勢和便利（Ghosh等，2010）。

3.3 運(yùn)動實(shí)驗設(shè)計缺少多樣化

從表1中可見看出，目前的研究多為無干預(yù)的橫斷面研究，或者是急性運(yùn)動研究，而長期運(yùn)動實(shí)驗較少。由于運(yùn)動的效應(yīng)往往是通過一段時間的運(yùn)動（或訓(xùn)練）達(dá)成的，比如對慢性疾病進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)，患者會發(fā)生哪些代謝模式的變化，這些變化的代謝調(diào)控和分子機(jī)制是什么等等，都需要采用慢性的運(yùn)動方案進(jìn)行研究，因此，運(yùn)動代謝組學(xué)亟需縱向?qū)嶒灥难芯俊?/p>

3.4 整合性研究需要開展

整合各種平臺的數(shù)據(jù)，進(jìn)行系統(tǒng)分析是代謝組學(xué)發(fā)展的趨勢。一些運(yùn)動代謝組學(xué)研究已經(jīng)呈現(xiàn)出這一趨勢，如人體運(yùn)動實(shí)驗與動物實(shí)驗結(jié)合、不同來源樣品結(jié)合等等，但是這方面的工作依然存在很大的不足。一些整合性研究對運(yùn)動代謝組學(xué)研究提供了很好的借鑒，比如Saric（2010）等研究感染不同寄生蟲的嚙齒類動物的病理反應(yīng)，他們將目前研究的熱點(diǎn)之一細(xì)胞因子的研究與代謝物聯(lián)系起來進(jìn)行整合式的研究。細(xì)胞因子是體內(nèi)重要的大分子蛋白質(zhì)，而由血液和尿液的代謝組學(xué)分析可以得到海量的小分子化合物，將二者聯(lián)合，分析宿主體內(nèi)的代謝產(chǎn)物及細(xì)胞因子之間的關(guān)系，可以構(gòu)建免疫途徑和生化途徑研究之間的聯(lián)系，有助于更全面地理解感染寄生蟲后病理反應(yīng)的本質(zhì)（Saric等，2010）。

4 運(yùn)動代謝組學(xué)展望

作為運(yùn)動人體科學(xué)的母學(xué)科，醫(yī)學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)等研究逐漸呈現(xiàn)兩種趨向，一是對單個或幾個基因、轉(zhuǎn)錄因子、大分子蛋白質(zhì)及其信號通路的研究；二是通過一種系統(tǒng)的、整合的方式，以組學(xué)技術(shù)全面了解生物學(xué)通路、網(wǎng)絡(luò)和分子系統(tǒng)。隨著需要回答的問題越來越復(fù)雜，分與合的整合模式顯得更加重要，這種整合交互在單個研究問題層面、合作層面甚至學(xué)科層面都是需要的（Campbell等，2007）。運(yùn)動對機(jī)體的影響往往是整體性、系統(tǒng)性的，因此，僅用一個或者一組指標(biāo)很難反映整體的代謝輪廓，需要用系統(tǒng)生物學(xué)的方法進(jìn)行全面系統(tǒng)地研究。代謝組學(xué)通過分析運(yùn)動導(dǎo)致的內(nèi)源性代謝物組的效應(yīng)，為我們了解生命的本質(zhì)、運(yùn)動的效應(yīng)提供了高通量的生物信息資源，為運(yùn)動人體科學(xué)發(fā)展提供了極好的機(jī)遇?？梢灶A(yù)見，代謝組學(xué)技術(shù)將在運(yùn)動人體科學(xué)的諸多問題上，提供新的思路和高效的技術(shù)手段，為尋找運(yùn)動相關(guān)的新的生物標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)新的代謝途徑，或更深入地了解目前已知的代謝途徑提供新工具。因此，本研究對代謝組學(xué)方法在運(yùn)動人體科學(xué)中可能的應(yīng)用前景做一個階段性的展望。

4.1 運(yùn)動訓(xùn)練監(jiān)控、運(yùn)動性疲勞和過度訓(xùn)練問題等

應(yīng)用代謝組學(xué)方法，可以對運(yùn)動訓(xùn)練方案的設(shè)計、運(yùn)動訓(xùn)練過程的監(jiān)控和運(yùn)動效果評價等提供更全面的證據(jù)。目前運(yùn)動代謝組學(xué)尚未對運(yùn)動性疲勞、過度訓(xùn)練等運(yùn)動訓(xùn)練中非常重要的課題進(jìn)行研究。運(yùn)動性疲勞和過度訓(xùn)練問題一直是競技運(yùn)動生理生化研究中的熱點(diǎn)，同時也是難點(diǎn)，因為很難建立普適、敏感、特異性高并且便利的評價手段和指標(biāo)體系，代謝組學(xué)在這些研究方面存在很大優(yōu)勢，比如能夠進(jìn)行整體性的研究、只需要采集尿樣即可進(jìn)行研究，這對訓(xùn)練監(jiān)控帶來很大的便利。

4.2 運(yùn)動干預(yù)慢性疾病的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和分子機(jī)制

越來越多的證據(jù)顯示，運(yùn)動對許多疾病都有效，可見運(yùn)動對機(jī)體代謝的影響是整體性的，通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮效應(yīng)，這與藥物往往針對某個環(huán)節(jié)和靶點(diǎn)起效是不同的。運(yùn)動對慢性疾病作用的分子機(jī)制并不明確，這一狀況與之前研究方法上的不足有一定的關(guān)系，因此以系統(tǒng)生物學(xué)的研究思路和技術(shù)手段對運(yùn)動干預(yù)慢性病進(jìn)行整體的研究，有望同時找出多個運(yùn)動干預(yù)后特異性變化的小分子代謝物，分析代謝通路的增強(qiáng)或減弱，這將對深入探討運(yùn)動對慢性病的改善作用、驗證運(yùn)動處方的效果等等運(yùn)動人體科學(xué)問題提供新的研究策略。

更為重要的是，運(yùn)動代謝組學(xué)研究可能為開發(fā)慢性疾病的新藥提供新思路。由于運(yùn)動的無毒副作用和廣譜的整體效應(yīng)，Burke等提出藥物開發(fā)可以模擬運(yùn)動產(chǎn)生作用的路徑，以尋找更有效的治療手段和靶點(diǎn)，并將其命名為“gymnomimetics”（Burke等，2010）。例如，NAD＋升高被認(rèn)為能夠延長壽命，并且與細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、基因組穩(wěn)定性、腫瘤發(fā)生和能量代謝關(guān)系密切（Finkel等，2009），而運(yùn)動代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動能顯著增加NAD＋，由此Burke提出，能否直接補(bǔ)充NAD＋，以達(dá)到運(yùn)動所帶來的效益呢？當(dāng)然，要想實(shí)現(xiàn)Burke提出的藥物模擬運(yùn)動效應(yīng)，首先需要對運(yùn)動改善慢性病的代謝紊亂機(jī)制和相關(guān)生物標(biāo)志物有更明確的了解。

4.3 興奮劑問題

目前，在反興奮劑研究方面，亟需進(jìn)行兩個方面的工作，即有效生物標(biāo)志物的篩選和新的檢測、分析方法的引入，這兩個方面的工作是相輔相成的。世界反興奮劑機(jī)構(gòu)（World Anti－Doping Agency，http：／／www.wada－ama.org）成立之后，在反興奮劑研究方面得到了國際協(xié)調(diào)基金的資助，而興奮劑的生物標(biāo)志物研究一直是這項基金最大的資助方向（（Teale等，2009）。由于反興奮劑檢測的技術(shù)手段和興奮劑清單的覆蓋范圍總是相對落后于興奮劑的出現(xiàn)，因此，如果能夠運(yùn)用全景式的快速掃描，如系統(tǒng)生物學(xué)方法，鎖定可能的興奮劑類型，在此基礎(chǔ)上再結(jié)合經(jīng)典的技術(shù)手段進(jìn)行檢測，將大大提高興奮劑檢測的效率。更為重要的是，引入系統(tǒng)生物學(xué)方法和手段，對整體的代謝物、基因和蛋白質(zhì)進(jìn)行分析，還可能發(fā)現(xiàn)一些目前國際興奮劑清單中未列入或者未知的生物標(biāo)志物，這對反興奮劑的斗爭從被動等待向主動發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，具有重要的意義。

4.4 運(yùn)動營養(yǎng)問題

對于不同的運(yùn)動項目，運(yùn)動員需要補(bǔ)充什么、何時補(bǔ)充、補(bǔ)充的效果評價等運(yùn)動營養(yǎng)問題都可以通過代謝物組的變化來進(jìn)行分析。這方面的研究依然存在很大的空間。

4.5 運(yùn)動選材問題

已有一些文獻(xiàn)對運(yùn)動競技水平做了甄別，今后還可能通過建立運(yùn)動員基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，獲得個體和群體以及優(yōu)秀運(yùn)動員的數(shù)據(jù)信息，根據(jù)運(yùn)動項目的專項性特點(diǎn)，預(yù)測運(yùn)動員的發(fā)展?jié)摿?，提高運(yùn)動選材的科學(xué)性。

總之，代謝組學(xué)方法的發(fā)展將為人類更全面、更深入地了解運(yùn)動對人體機(jī)能改善作用的分子機(jī)制提供有力的技術(shù)支持?？梢灶A(yù)見，今后幾年內(nèi)，采用代謝組學(xué)方法研究運(yùn)動人體科學(xué)的研究論文將呈現(xiàn)幾何級遞增的趨勢，代謝組學(xué)方法將成為一種廣泛地用于系統(tǒng)、深入地探索運(yùn)動人體科學(xué)問題的最強(qiáng)有力的新工具。

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Metabolomics：A Novel Tool for Sports and Exercise Science

HUANG Cai－h(huán)ua1，2，GUI Yu－h(huán)eng3，LIN Dong－h(huán)ai4

Metabolomics is a systems biology approach which enables the assessment of holistic responses of the body to sports and exercise perturbation.Recently，metabolomics has been applied in exploring metabolic changes or metabolic adaptation induced by sports，exercise training and other related intervention such as sports nutrition intervention and doping，and it offers fresh insight into sports and exercise science.Given the importance of this new tool，this paper？provides a comprehensive over－view of the existing evidence about the research of metabolomics in sports and exercise science，presents the current progress and main findings，point out limitations of such a strategy，as well as look into some prospects for the future.

metabolomics；methodology；sport；exercise；prospect

G804.7

A

1000－677X（2011）09－0077－08

2011－05－16；

2011－08－16

福建省自然科學(xué)基金（2010J01178）。

黃彩華（1969－），女，福建建陽人，副教授，碩士，在讀博士研究生，主要研究方向為運(yùn)動與代謝，Tel：（0591）22862201，E－mail：hch＠m(xù)ail.fjmu.edu.cn。

1.福建醫(yī)科大學(xué)，福建福州350108；2.福建師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院，福建福州350007；3.福建省體育科學(xué)研究所，福建福州350003；4.廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)生物學(xué)系，福建廈門361005

1.Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350108，China；2.Fujian Normal University，F(xiàn)uzhou 350004，China；3.Fujian Institute of Sport Science，F(xiàn)uzhou 350003，China；4.Xiamen University，Xiamen 361005，China.