姚 蘭(綜述)，徐 勇(審校)

(1.宜賓市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川宜賓644000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川瀘州646000)

近年來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率逐年增高，其中營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率為3%～8%，營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題受到醫(yī)師的關(guān)注［1］。同時(shí)臨床工作中因血糖升高而要求會(huì)診的惡性腫瘤患者很多，特別是惡性腫瘤化療期間，隨著化療周期的延長(zhǎng)，有越來(lái)越多的患者出現(xiàn)空腹血糖升高，其中部分患者被診斷為糖尿病，血糖升高及有糖尿病的惡性腫瘤患者有更高的病死率和腫瘤復(fù)發(fā)率，而控制血糖則可改善臨床結(jié)局［2，3］。化療誘發(fā)糖尿病常常起病隱匿，無(wú)明顯口干、多飲、多尿等癥狀，且消瘦、體質(zhì)量減輕常被誤認(rèn)為惡性腫瘤本身消耗所致，患者常合并感染也考慮為化療后機(jī)體免疫功能低下所致而忽略了糖尿病的可能。在此就化療與血糖升高之間關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 化療藥物引起胰島功能受損

1997年Dispenzieri等［4］首次發(fā)表化療誘發(fā)1型糖尿病個(gè)案報(bào)道，隨后化療藥物對(duì)惡性腫瘤患者血糖代謝的影響越來(lái)越引起人們的關(guān)注。國(guó)內(nèi)學(xué)者張俊吉等［5］報(bào)道了375例卵巢癌化療后32例空腹血糖升高，平均6.8 mmol/L(化療前空腹血糖平均4.9 mmol/L)，占同期化療的 8.5%;32例中明確診斷為糖尿病14例，糖耐量受損9例，一過(guò)性血糖升高9例。Nan等［2］在對(duì)頭頸部癌化療時(shí)發(fā)現(xiàn)5%的患者發(fā)生糖尿病，甚至有患者出現(xiàn)高滲性昏迷。Hickish等［6］報(bào)道乳腺癌新輔助化療后胰島素分泌受損導(dǎo)致血糖升高。國(guó)外已發(fā)現(xiàn)阿糖胞苷和門(mén)冬酰胺酶可以降低胰島對(duì)胰島素的反應(yīng)［7］。順鉑顯著降低糖耐量，這可能與胰島反應(yīng)受損有關(guān)。Burtness等［8］證實(shí)順鉑引起血糖升高與胰島分泌不足有關(guān)，鉑類(lèi)對(duì)胰島B細(xì)胞的直接損害，可引起胰腺炎或引起生長(zhǎng)抑素和一氧化氮水平升高，抑制胰島素的合成及分泌，從而影響血糖代謝。王朝華等［9］實(shí)驗(yàn)提示，順鉑可引起胰高血糖素升高，胰高血糖素的升高可能是引起血糖升高的機(jī)制之一，這有待進(jìn)一步研究證實(shí)。紫杉類(lèi)的作用靶點(diǎn)在微管和微絲系統(tǒng)，治療腫瘤的同時(shí)也抑制胰島素顆粒的排泌與釋放，引起血糖升高［10］，同為植物類(lèi)抗腫瘤藥的長(zhǎng)春新堿引起血糖升高的機(jī)制與紫杉醇類(lèi)似。王朝華等［9］證實(shí)紫杉醇也可引起胰高血糖素的升高。Chala等［11］的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，無(wú)糖尿病背景也無(wú)肝轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳腺癌患者化療后血中胰島素水平有明顯下降，化療前體質(zhì)量指數(shù)與血小板源性生長(zhǎng)因子明顯呈正相關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腰圍呈負(fù)相關(guān)，化療后兩種相關(guān)系數(shù)均減低，說(shuō)明化療藥物直接干預(yù)體內(nèi)細(xì)胞因子的分泌及胰島細(xì)胞胰島素的分泌，提示化療藥物引起相關(guān)的胰島素抵抗。Ma等［12］的研究還提示，化療藥物可能通過(guò)改變內(nèi)分泌軸影響激素轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致代謝異常。Hotta等［13］報(bào)道，Ⅲ期結(jié)直腸癌患者化療3個(gè)療程后出現(xiàn)糖耐量異常，其他臨床觀察也發(fā)現(xiàn)高血糖多發(fā)生于多療程大劑量化療后［14，15］，說(shuō)明化療藥物對(duì)胰島功能的毒性具有累積效應(yīng)。戴月娣等［16］在對(duì)胰腺癌化療后1周進(jìn)行血糖分析時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖水平也有升高，且多在化療結(jié)束時(shí)血糖水平最高，以后隨時(shí)間的推移逐漸降低，約第5天降至化療前水平，約有30.4%(7/23)合并糖尿病患者化療后血糖＞16.7 mmol/L，有發(fā)生酮癥酸中毒的可能。腹腔化療時(shí)藥物直接作用于腹腔可以損害胰腺，提示臨床應(yīng)用靜脈聯(lián)合腹腔化療時(shí)出現(xiàn)血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)更大。Ghavamzadeh等［17］研究提示在擬行骨髓移植的46例腫瘤患者進(jìn)行大劑量化學(xué)藥物治療后，并沒(méi)有觀察到胰島B細(xì)胞出現(xiàn)明顯的功能損害，提示化療藥物誘發(fā)糖尿病不單單是對(duì)胰島B細(xì)胞的損害，而是綜合因素所致。

2 機(jī)體功能異常引起血糖升高

惡性腫瘤患者能量代謝異常表現(xiàn)在機(jī)體組織對(duì)胰島素耐受，盡管循環(huán)中胰島素和葡萄糖水平正常，但患者口服或靜脈滴注葡萄糖后出現(xiàn)血糖升高和血糖清除延緩。葡萄糖耐受性差，表明機(jī)體組織對(duì)胰島的敏感性降低，胰島素對(duì)外源性葡萄糖刺激的分泌反應(yīng)損害，導(dǎo)致葡萄糖的控制率下降并增加了脂肪和蛋白質(zhì)相關(guān)的糖異生，提示惡性腫瘤自身代謝特點(diǎn)與糖尿病發(fā)生具有相關(guān)性。已往研究表明，腫瘤細(xì)胞可以直接破壞胰島細(xì)胞，并能分泌異位激素(如胰高血糖素等)，使葡萄糖利用下降或機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低。此外，腫瘤細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6等)影響肝臟糖代謝。有研究證實(shí)惡性腫瘤與2型糖尿病可能有共同發(fā)病機(jī)制，都與免疫失調(diào)、核因子κB等機(jī)制有關(guān)，且都存在高體質(zhì)量指數(shù)、攝入多、活動(dòng)少等危險(xiǎn)因素。

化療藥物導(dǎo)致肝功能異常，影響肝臟對(duì)葡萄糖的攝取及肝糖原的生成，肝糖原的合成能力減弱，肝糖原儲(chǔ)存減少，糖異生減弱。同時(shí)有些化療藥物抑制葡萄糖酵解過(guò)程中已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的活性，使葡萄糖消耗減少，導(dǎo)致肝臟對(duì)進(jìn)餐后高血糖及空腹時(shí)低血糖的調(diào)節(jié)作用減弱，且在應(yīng)用葡萄糖保肝輸液時(shí)可使胰島素分泌缺陷加重，出現(xiàn)血糖升高?；熯^(guò)程中常伴有低血鉀等電解質(zhì)紊亂，原因之一是:鉑類(lèi)藥物對(duì)腎小管重吸收功能的損害導(dǎo)致低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，這進(jìn)一步加重糖耐量異常，導(dǎo)致高血糖發(fā)生。同時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂所采取的大量靜脈補(bǔ)液而有過(guò)多葡萄糖攝入，對(duì)胰島功能有較大損害。腎臟功能受損還可引起胰島素在腎臟中滅活減弱，以及胰島素受體不敏感從而影響糖代謝。這些因素均能導(dǎo)致血糖的升高，甚至轉(zhuǎn)為2型糖尿病。

老年人惡性腫瘤發(fā)病率增高，而糖尿病在40歲以后發(fā)病也呈增高趨勢(shì)，說(shuō)明對(duì)于這兩種疾病而言，年齡都是高危因素之一。老年人糖耐量普遍低下，故有些患者可能化療前已存在糖耐量低下，化療中患者進(jìn)食高能量飲食，輸注大量葡萄糖，可能促使具有潛在糖耐量異常的患者變?yōu)轱@性糖尿病患者。

3 其他輔助藥物引起血糖升高

化療過(guò)程中合并使用腎上腺皮質(zhì)激素、呋塞米、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等藥物可使血糖升高，甚至導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病。止吐治療中常常大劑量使用糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)，還有地塞米松短時(shí)間大劑量沖擊療法用來(lái)預(yù)防紫杉類(lèi)藥物變態(tài)反應(yīng)和水鈉潴留的毒性作用，這類(lèi)藥物可促進(jìn)糖原異生，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，減低組織對(duì)葡萄糖的利用，導(dǎo)致血糖升高。同時(shí)抑制腎小管對(duì)葡萄糖的再吸收而出現(xiàn)尿糖，此作用大多可逆，但對(duì)隱性糖尿病者可轉(zhuǎn)為顯性糖尿病。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［18］，糖耐量正常的患者在用糖皮質(zhì)激素后發(fā)展為糖尿病并不常見(jiàn)，它與長(zhǎng)期用藥有關(guān)，且皮質(zhì)類(lèi)固醇誘導(dǎo)的糖尿病通常在停用皮質(zhì)類(lèi)固醇后自然消失。

4 血糖控制對(duì)腫瘤控制的作用

惡性腫瘤患者化療時(shí)，可致糖代謝障礙而發(fā)生高血糖或使本身有胰島功能損害的患者出現(xiàn)糖代謝惡化而發(fā)生糖尿病。最近研究進(jìn)一步表明［19，20］，腫瘤與糖尿病這兩種疾病共存時(shí)可以相互影響，使病情持續(xù)惡化。通常情況下，血糖嚴(yán)重升高或伴有酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者需用胰島素。但有實(shí)驗(yàn)證實(shí)［21］，胰島素具有促細(xì)胞增殖和促進(jìn)血管新生的作用。腫瘤細(xì)胞膜上胰島素樣生長(zhǎng)因子受體過(guò)表達(dá)，而胰島素可與胰島素樣生長(zhǎng)因子受體相結(jié)合，這引起人們長(zhǎng)期的爭(zhēng)論:胰島素的應(yīng)用是否會(huì)增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)或使腫瘤惡化。近年來(lái)有關(guān)長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物增加乳腺癌、腸癌、前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的臨床回顧性研究文獻(xiàn)的發(fā)表，更使這種疑慮有增無(wú)減。新近發(fā)表的蘇格蘭糖尿病流行病學(xué)研究［22］和有關(guān)人胰島素、胰島素類(lèi)似物研究的薈萃分析以及利用制藥公司的藥品監(jiān)察數(shù)據(jù)庫(kù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)資料的分析，均未獲胰島素增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)［23，24］。王彥榮等［25］研究提示，通過(guò)控制飲食或口服降糖藥物血糖控制良好，腫瘤患者化療后沒(méi)有并發(fā)糖尿病。Hirsch等［26］實(shí)驗(yàn)證實(shí)，低劑量降糖藥物二甲雙胍能夠誘導(dǎo)乳癌腫瘤干細(xì)胞死亡，與化療藥多西他賽有協(xié)同作用，提示控制血糖能增強(qiáng)抗癌作用。

5 展望

2006年8月美國(guó)國(guó)立癌癥研究所新版的《常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》首次將化療對(duì)惡性腫瘤患者血糖的影響和化療對(duì)惡性腫瘤合并糖尿病患者的影響納入了化療毒性作用評(píng)價(jià)體系。說(shuō)明化療藥物對(duì)糖代謝的影響已經(jīng)引起人們的重視，但其中的分子病理機(jī)制還不甚清楚，還有化療藥物對(duì)其他升糖激素(如胰高血糖素、生長(zhǎng)激素等)的影響以及血糖調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤本身的影響，對(duì)這些疑難問(wèn)題的解答有助于深刻理解腫瘤治療學(xué)的內(nèi)在機(jī)制，值得進(jìn)一步深入研究。

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