張 曦 中國(guó)藥品生物制品檢定所,北京市 100050

中國(guó)藥品生物制品檢定所國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心是我國(guó)唯一直屬于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的 GLP實(shí)驗(yàn)室,作為SFDA的技術(shù)支撐單位,我中心必須及時(shí)、準(zhǔn)確地為國(guó)家突發(fā)藥害事件的科學(xué)定性及行政執(zhí)法提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),為我國(guó)藥物審評(píng)提供技術(shù)儲(chǔ)備,為國(guó)家制定 GLP相關(guān)法規(guī)政策、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、新藥評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則提供技術(shù)支撐。在高度信息化的今天,計(jì)算機(jī)系統(tǒng)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域,包括藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn),他們直接或間接地參與著數(shù)據(jù)的收集、處理、報(bào)告生成和數(shù)據(jù)儲(chǔ)存,并逐漸成為設(shè)備自動(dòng)化乃至試驗(yàn)流程模塊化不可缺少的一部分。實(shí)驗(yàn)室管理及數(shù)據(jù)采集的信息化是我們和國(guó)際接軌的必經(jīng)之路,然而我國(guó) GLP實(shí)驗(yàn)室對(duì)整個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的管理還處在一個(gè)起步階段,這方面的經(jīng)驗(yàn)尚不成熟,筆者把這幾年在中心工作的經(jīng)驗(yàn)和總結(jié)與大家交流,內(nèi)容并不全面但希望對(duì)大家有所幫助。

1 相關(guān)人員在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中的管理職責(zé)

在一個(gè)GLP機(jī)構(gòu)中,對(duì)每個(gè)崗位的人員都有明確的職責(zé)要求,計(jì)算機(jī)管理中將進(jìn)一步細(xì)化這些人員的職責(zé)要求。

1.1 機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人,計(jì)算機(jī)負(fù)責(zé)人 機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人應(yīng)任命專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證、操作和維護(hù)的計(jì)算機(jī)負(fù)責(zé)人和管理員。這些計(jì)算機(jī)管理人員應(yīng)該具有相應(yīng)資歷和相關(guān)工作經(jīng)歷,并且接受過(guò)相關(guān)的 GLP培訓(xùn)。計(jì)算機(jī)負(fù)責(zé)人來(lái)制定計(jì)算機(jī)系統(tǒng)管理的規(guī)章制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs),以保證計(jì)算機(jī)管理人員在開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證、操作和維護(hù)中符合GLP法規(guī),保證機(jī)構(gòu)中其他研究人員理解和遵守這些制度及SOP;并且還要制定一些有效的監(jiān)督措施,來(lái)保證制度的嚴(yán)格執(zhí)行。

1.2 專(zhuān)題負(fù)責(zé)人 專(zhuān)題負(fù)責(zé)人必須全面了解研究中涉及到的計(jì)算機(jī)內(nèi)容。專(zhuān)題負(fù)責(zé)人對(duì)電子數(shù)據(jù)記錄與紙制數(shù)據(jù)記錄一樣負(fù)有重要責(zé)任;因此,只有經(jīng)過(guò)認(rèn)證的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)才能夠在GLP研究中使用。

1.3 工作人員 所有使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的研究人員的操作都應(yīng)該符合GLP法規(guī)要求。從事開(kāi)發(fā)、認(rèn)證、操作和維護(hù)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的工作人員應(yīng)該按照 GLP法規(guī)以及公認(rèn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展工作。

1.4 質(zhì)量保證部門(mén) 制定計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的質(zhì)量保證職責(zé)、制度和程序。質(zhì)量保證程序應(yīng)該包括相關(guān)的管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)的技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs);這些SOP將保證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證、操作和維護(hù)的各個(gè)階段滿足已經(jīng)制定的標(biāo)準(zhǔn)(包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)購(gòu)買(mǎi)或?qū)嶒?yàn)室開(kāi)發(fā)過(guò)程的管理程序和操作程序)。質(zhì)量保證人員需要監(jiān)督計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的運(yùn)行是否符合相關(guān)的SOP;為了客觀評(píng)價(jià)計(jì)算機(jī)系統(tǒng),從事計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的質(zhì)量保證工作人員應(yīng)該非常熟悉這套系統(tǒng);某些時(shí)候需要專(zhuān)家參與審核。最重要的是質(zhì)量保證人員只能以只讀方式進(jìn)入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)工作人員的培訓(xùn)

我們要求所有工作人員都應(yīng)具備相應(yīng)的背景知識(shí)、相應(yīng)的工作經(jīng)驗(yàn)以及定期進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn),這些要求同樣也適用于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的工作人員。

3 設(shè)施與設(shè)備的要求

對(duì)于一個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)來(lái)說(shuō)有一些特殊的要求:(1)首先考慮設(shè)施、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)硬件、外圍部分、交換設(shè)備和電子儲(chǔ)存媒介的實(shí)物布局。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)該避免在高溫、高濕、塵埃、電子干擾和靠近高壓線等極端條件下工作;計(jì)算機(jī)設(shè)備的供電系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)備份及連續(xù)工作的突然故障都會(huì)影響研究數(shù)據(jù),我們通過(guò)雙供電系統(tǒng)以保證電子儲(chǔ)存媒介的安全運(yùn)行。(2)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)定義:為了執(zhí)行一個(gè)特定的功能或者一組功能,由硬件部分和設(shè)計(jì)并組裝的相關(guān)軟件組成的一個(gè)系統(tǒng)。硬件:是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的實(shí)物部分,包括計(jì)算機(jī)本身和計(jì)算機(jī)外圍的設(shè)備部分。軟件:是控制計(jì)算機(jī)運(yùn)行的程序或者程序組。所有關(guān)于設(shè)備的 GLP法規(guī)都適用于硬件和軟件。連接系統(tǒng):計(jì)算機(jī)系統(tǒng)相關(guān)的連接系統(tǒng)可以分為2類(lèi),計(jì)算機(jī)之間連接和計(jì)算機(jī)與外圍設(shè)備的連接。所有的連接接點(diǎn)都是可能產(chǎn)生錯(cuò)誤的源頭,都可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)的丟失或失真,因此在任何計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證、運(yùn)行和維護(hù)過(guò)程中,我們都應(yīng)該確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的完整性和安全性。

4 日常維護(hù)和災(zāi)難恢復(fù)

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的日常維護(hù)和災(zāi)難恢復(fù)是相當(dāng)重要的,不僅保證系統(tǒng)的正常運(yùn)行,同時(shí)也是系統(tǒng)在遭受打擊后快速恢復(fù)運(yùn)行以及減少系統(tǒng)中斷運(yùn)行時(shí)造成損失的必要手段,這將保證系統(tǒng)在任何情況下不會(huì)出現(xiàn)與GLP法規(guī)相違背的狀態(tài)。

4.1 日常維護(hù) 我們制定了常規(guī)的預(yù)防性維護(hù)和故障修復(fù)的SOP。這個(gè)程序清楚、詳細(xì)地說(shuō)明相關(guān)工作人員的職責(zé)和重要性。如果這些維護(hù)活動(dòng)必須更換硬件和/或者軟件,那么計(jì)算機(jī)系統(tǒng)必須再次驗(yàn)證。系統(tǒng)在日常運(yùn)行期間,工作人員應(yīng)該記錄所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題、故障和采取的解決措施。

4.2 災(zāi)難恢復(fù) 制定計(jì)算機(jī)系統(tǒng)在部分或者全部發(fā)生故障時(shí)采取相應(yīng)措施的SOP。所有意外事故的處理方案都有詳細(xì)的文件記錄,這些方案經(jīng)過(guò)了驗(yàn)證,并且保證連續(xù)數(shù)據(jù)的完整性,這樣在任何方面都不會(huì)危及正常的研究工作。因?yàn)橛?jì)算機(jī)系統(tǒng)恢復(fù)的完整情況依賴(lài)于系統(tǒng)的損傷程度,所以對(duì)所有維護(hù)軟件的備份是很重要的工作。如果在恢復(fù)過(guò)程中更換了硬件或者軟件,那么我們的系統(tǒng)必須重新做驗(yàn)證,并保存相關(guān)記錄。

5 原始資料

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)運(yùn)行中以不同的形式與原始資料發(fā)生聯(lián)系(比如,電子儲(chǔ)存媒介、計(jì)算機(jī)或?qū)嶒?yàn)儀器的輸出設(shè)備、縮影膠片或縮微膠片副本)的時(shí)候,系統(tǒng)必須定義原始資料。

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)用于原始數(shù)據(jù)的采集、處理、報(bào)告和保存,那么就應(yīng)該提供系統(tǒng)設(shè)計(jì)相關(guān)的全部項(xiàng)目審核及測(cè)試的資料,以表明所有的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換都沒(méi)有覆蓋原始數(shù)據(jù)。還可能要將所有的數(shù)據(jù)與其轉(zhuǎn)換的工作人員聯(lián)系起來(lái),工作人員進(jìn)行的這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換都會(huì)使用電子簽名,注明時(shí)間和日期。數(shù)據(jù)修改必須注明原因。

當(dāng)原始資料以電子版形式保存時(shí),保存數(shù)據(jù)內(nèi)容和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的預(yù)期望壽命應(yīng)該滿足長(zhǎng)期保存的要求。如果對(duì)硬件和軟件系統(tǒng)進(jìn)行更換,更換的內(nèi)容必須滿足將來(lái)數(shù)據(jù)訪問(wèn)的要求和數(shù)據(jù)保存完整性的要求。維護(hù)信息如維修日志和校對(duì)記錄應(yīng)該歸檔保存。他們是原始數(shù)據(jù)有效性的確認(rèn)、研究或過(guò)程重現(xiàn)的必要保證。

SOP應(yīng)該規(guī)定了系統(tǒng)在故障情況下數(shù)據(jù)收集的替代程序。在這種情況下,任何手寫(xiě)并隨后輸入計(jì)算機(jī)的原始數(shù)據(jù)都應(yīng)該明確注明,并作為原始記錄而保存。人工備份程序應(yīng)該將任何數(shù)據(jù)丟失的風(fēng)險(xiǎn)降至最低,并保證保存這些數(shù)據(jù)的互換記錄。當(dāng)系統(tǒng)報(bào)廢時(shí),必須將原始數(shù)據(jù)電子檔案從一個(gè)系統(tǒng)轉(zhuǎn)存至另一個(gè)系統(tǒng);這個(gè)過(guò)程必須完整地記錄并且確認(rèn)轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)的完整性。如果該數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移不可行,那么原始數(shù)據(jù)必須轉(zhuǎn)移到另一個(gè)新載體。在電子數(shù)據(jù)刪除前,應(yīng)該確認(rèn)載體是否已經(jīng)將原有的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行了真實(shí)拷貝。

6 安全性

制定相關(guān)保護(hù)硬件、軟件和數(shù)據(jù)在發(fā)生損壞、遭到非授權(quán)修改或丟失后的相關(guān)SOP和處理辦法。這些安全性?xún)?nèi)容包括了阻止非授權(quán)人員進(jìn)入或更改計(jì)算機(jī)系統(tǒng),也阻止非授權(quán)人員進(jìn)入或更改計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)部的數(shù)據(jù)庫(kù)。SOP還包括了病毒或其他因素引起的數(shù)據(jù)損壞的潛在可能性的處理方法。采取安全性措施以保證長(zhǎng)期和短期系統(tǒng)故障時(shí)數(shù)據(jù)的完整性。系統(tǒng)安全領(lǐng)域的一些問(wèn)題概括起來(lái)包括:(1)物理安全;(2)邏輯安全;(3)數(shù)據(jù)完整性和有效性;(4)獲取數(shù)據(jù)的適當(dāng)權(quán)限;(5)審核記錄、備份和恢復(fù);(6)容錯(cuò)系統(tǒng);(7)系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)的可靠性;(8)災(zāi)難恢復(fù);(9)數(shù)據(jù)的歸檔和還原; (10)通訊系統(tǒng)。

6.1 物理安全 物理安全措施應(yīng)該適當(dāng)?shù)叵拗票皇跈?quán)工作人員登陸計(jì)算機(jī)硬件、交換設(shè)備、外圍部件和電子儲(chǔ)存載體的權(quán)限。對(duì)于未安裝在特定“計(jì)算機(jī)機(jī)房”的設(shè)備,如個(gè)人計(jì)算機(jī)(PC)和終端,至少也需要有機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)的登陸限制。并且,如果某些設(shè)備(如便攜電腦和通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)接入)相距很遠(yuǎn),那么還需要制訂其他的安全措施。

6.2 邏輯安全 邏輯安全措施必須適當(dāng)防止非授權(quán)人員訪問(wèn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、應(yīng)用軟件和數(shù)據(jù)庫(kù)。基本要求是保證只使用授權(quán)的版本和經(jīng)認(rèn)證的軟件。邏輯安全可以包括必須鍵入唯一的用戶名和相關(guān)的密碼。邏輯安全應(yīng)該控制外部引進(jìn)的每一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)或者軟件。計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)軟件、具體的安全性日常程序也可以提供邏輯安全性控制措施。

6.3 數(shù)據(jù)完整 由于 GLP法規(guī)要求就是維護(hù)數(shù)據(jù)的完整性,機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人應(yīng)該保證工作人員理解數(shù)據(jù)安全、系統(tǒng)SOP和系統(tǒng)特征的重要性;它們能夠有效地為工作人員提供適當(dāng)?shù)陌踩Ｗo(hù)和解決安全突發(fā)事件指導(dǎo)。這套系統(tǒng)特征包括系統(tǒng)訪問(wèn)的監(jiān)督、文件驗(yàn)證、日常工作的執(zhí)行和例外和/或者趨向性報(bào)告。

6.4 備份 制定對(duì)所有軟件和數(shù)據(jù)備份的SOP,并按照原始資料管理的SOP來(lái)管理備份資料。

7 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證及驗(yàn)收

再成熟的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)也必須經(jīng)過(guò)系統(tǒng)驗(yàn)證,系統(tǒng)驗(yàn)證完成后還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)收。

7.1 基本驗(yàn)收 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)該是按照 GLP要求進(jìn)行設(shè)計(jì)的。正式驗(yàn)收測(cè)試要求按照已定方案運(yùn)行,并保留所有測(cè)試程序、數(shù)據(jù)、結(jié)果和正式測(cè)試摘要和正式驗(yàn)收記錄。

7.2 回顧性評(píng)價(jià) 回顧性評(píng)價(jià),是指收集所有的與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)相關(guān)的歷史記錄;然后,對(duì)這些記錄進(jìn)行評(píng)價(jià),并作出書(shū)面總結(jié)?；仡櫺栽u(píng)價(jià)總結(jié)報(bào)告應(yīng)該確切地指明哪些驗(yàn)證是符合的,還需進(jìn)一步做哪些工作以保證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)收。

7.3 配置管理 配置管理是對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)在運(yùn)行期間對(duì)任何系統(tǒng)改變的正式批準(zhǔn)文件以及改變內(nèi)容的文檔記錄。當(dāng)某一改變可能影響計(jì)算機(jī)系統(tǒng)有效運(yùn)行狀態(tài)時(shí),就需要進(jìn)行配置管理。只要計(jì)算機(jī)系統(tǒng)在運(yùn)行,就應(yīng)有相應(yīng)的配置管理程序。

7.4 支持機(jī)制 支持機(jī)制可以保證系統(tǒng)的運(yùn)行和正確的使用。包括系統(tǒng)管理、培訓(xùn)、維護(hù)、技術(shù)支持、審核和/或運(yùn)行評(píng)價(jià)。為了保證系統(tǒng)按標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)運(yùn)行,應(yīng)該對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行運(yùn)行評(píng)價(jià),運(yùn)行評(píng)價(jià)是對(duì)系統(tǒng)在運(yùn)行了一段時(shí)間后的正式評(píng)估(如可靠性、敏感度和容量)。

8 總結(jié)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證、運(yùn)行和維護(hù)的最低要求

8.1 方針策略 制定書(shū)面的管理方針策略,包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的獲取、必備條件、設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、測(cè)試、安裝、運(yùn)行、維護(hù)、操作人員、控制、審計(jì)、監(jiān)督和更換。

8.2 設(shè)備使用說(shuō)明 每個(gè)設(shè)備使用都應(yīng)該有全面詳實(shí)的說(shuō)明文件:(1)應(yīng)用軟件的名稱(chēng)或者識(shí)別碼,版本號(hào),以及設(shè)備用途的詳細(xì)、清楚的說(shuō)明;(2)應(yīng)用軟件運(yùn)行的硬件平臺(tái)(型號(hào));(3)使用的操作系統(tǒng)和常用的系統(tǒng)軟件;(4)設(shè)備程序語(yǔ)言和/或數(shù)據(jù)庫(kù)基礎(chǔ)工具;(5)設(shè)備執(zhí)行的主要功能;(6)運(yùn)用相關(guān)數(shù)據(jù)/數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)計(jì)流程和內(nèi)容。以及運(yùn)用相關(guān)的文件結(jié)構(gòu)、錯(cuò)誤和警告信號(hào)、設(shè)備使用的算法;(7)配置、運(yùn)用程序模塊間交流連接、設(shè)備之間的交流和其他系統(tǒng)的信息連接說(shuō)明等。

8.3 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP) 對(duì)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的使用,應(yīng)該制定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程內(nèi)容如下:(1)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)運(yùn)行的操作程序(硬件/軟件),操作人員的職責(zé);(2)安全性檢查操作程序、防止非授權(quán)訪問(wèn)和程序配置的操作程序;(3)程序配置的操作程序和授權(quán)以及配置記錄;(4)設(shè)備(硬件/軟件)更換的操作程序和授權(quán),包括使用前測(cè)試時(shí)的設(shè)備;(5)整個(gè)系統(tǒng)或者組件部分正常運(yùn)行的定期測(cè)試操作程序以及測(cè)試記錄; (6)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和任何相關(guān)聯(lián)設(shè)備維護(hù)的操作程序;(7)軟件開(kāi)發(fā)和驗(yàn)收測(cè)試的操作程序以及所有驗(yàn)收測(cè)試記錄;(8)所有儲(chǔ)存數(shù)據(jù)備份的操作程序,意外事件的處理方案;(9)所有文檔、軟件、計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)歸檔和恢復(fù)的操作程序;(10)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)監(jiān)督和審核的操作程序。

8.4 數(shù)據(jù)保存 電子數(shù)據(jù)可以在訪問(wèn)控制、索引和修復(fù)的授權(quán)狀態(tài)進(jìn)行儲(chǔ)存;如果來(lái)源于多個(gè)研究項(xiàng)目的電子數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在一個(gè)儲(chǔ)存載體(如軟盤(pán)或者磁帶),要求編寫(xiě)詳細(xì)的目錄。必須保證不危及電子數(shù)據(jù)長(zhǎng)期、完整保存。當(dāng)長(zhǎng)期訪問(wèn)數(shù)據(jù)庫(kù)帶來(lái)的問(wèn)題或者計(jì)算機(jī)系統(tǒng)到達(dá)使用年限的時(shí)候,我們通過(guò)相關(guān)SOP來(lái)保證數(shù)據(jù)持續(xù)的可讀性 (例如,硬盤(pán)拷貝輸出和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移向另一個(gè)系統(tǒng))。

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)在 GLP研究中處于很重要的地位,每個(gè)環(huán)節(jié)都涉及到數(shù)據(jù)的持續(xù)真實(shí)性,因此我們?cè)谙到y(tǒng)的日常管理中應(yīng)當(dāng)充分重視起來(lái),將計(jì)算機(jī)管理納入到 GLP日常管理的范圍,這樣才能保證我們所使用的系統(tǒng)安全可靠,數(shù)據(jù)真實(shí)有效,確保藥物安全評(píng)價(jià)工作更加規(guī)范,為我們的實(shí)驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)與國(guó)際全面接軌鋪平道路。

1 OECD.Good Laboratory Practical-OECD principles and guidance for compliance monitoring〔M〕.OECD publishing,2005:63.

2 Alex D.Kanarek.Good Laboratory Practice〔M〕.3rd edition, D&MD Publications,2007:45.