謝澳斯(綜述)，陳君填(審校)

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸外科，廣東汕頭515041)

20世紀80年代以前，胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumours，GIST)一直被認為是平滑肌腫瘤，直到1983年Mazur等［1］應(yīng)用免疫組化和電鏡技術(shù)，才開始用GIST來描述這種特征的腫瘤。GIST是免疫表型上表達CD117染色陽性，遺傳學(xué)上存在頻發(fā)C-KIT基因突變，組織學(xué)上富于梭形細胞和上皮樣細胞為特征的胃腸間葉性腫瘤［2］。一直以來，手術(shù)切除是主要治療手段，但治療效果一般。目前對于如何將手術(shù)切除與靶向治療更有效結(jié)合仍未明確，現(xiàn)根據(jù)國內(nèi)外近期研究結(jié)果對GIST的治療進展予以綜述。

1 GIST的外科治療

1．1 局部GIST手術(shù)治療 完整的手術(shù)切除是治療局部可切除性GIST的金標準。美國國立綜合癌癥網(wǎng)和歐洲臨床腫瘤學(xué)會指南都認為腫瘤直徑＞2 cm都應(yīng)該進行切除，而＜2 cm的腫瘤可以考慮觀察行積極的隨訪［3］。由于GIST一般很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故除非確實發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)，一般不需要行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃，故GIST外科治療的目標是完整切除及陰性的手術(shù)切緣。臨床上手術(shù)切除的范圍與腫瘤大小、性質(zhì)、部位、病變、周圍組織的關(guān)系、年齡、全身狀況等有關(guān)［4］，對于直徑 ＜5 cm 的胃間質(zhì)瘤，可行胃楔形切除，做到切緣距瘤體2 cm以上以保證切緣陰性;腫瘤直徑＞5 cm或侵襲性生長的，切緣應(yīng)距腫瘤5 cm以上，可行胃大部切除甚至聯(lián)合臟器切除;對于十二指腸及直腸間質(zhì)瘤，由于其解剖部位的特殊性，做到局部切除即可，并不一定要求達到切緣距瘤體2 cm的原則;對于小腸間質(zhì)瘤，兩端切緣應(yīng)距腫瘤10 cm以上［5］。

1．2 局部進展及廣泛轉(zhuǎn)移性GIST的手術(shù)治療 對于局部進展的GIST，腫瘤已侵犯了鄰近臟器，故難以行完整的手術(shù)切除，對于腫瘤已廣泛轉(zhuǎn)移的患者也無法進行手術(shù)切除。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)和歐洲臨床腫瘤學(xué)會指南指南都推薦，對局部進展及轉(zhuǎn)移性的GIST患者先使用新輔助治療縮小腫瘤體積，予更好地實現(xiàn)切緣陰性外科切除［3］。Bonvalot等［6］對180例不可切除的GIST患者行相應(yīng)研究，在接受靶向治療后其中22例接受了挽救手術(shù)，其中5例需要急癥手術(shù)，有3例死亡，另外17例接受擇期手術(shù)，15例完全切除。由此可見，新輔助治療在一定程度上能提高GIST的手術(shù)切除率。另外，患者對于藥物治療的反映能預(yù)測手術(shù)的治療效果。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腹部外科周燁等［7］指出，若腫瘤對靶向治療有效，建議可進一步接受外科手術(shù)，而腫瘤對靶向治療耐藥，一般不推薦手術(shù)治療。這也符合Bonvalot等［6］的說法。而且對于藥物治療有效的GIST患者，外科細胞減滅手術(shù)能減少腫瘤負荷從而增強疾病控制、提高藥物反應(yīng)及減少藥物耐受。

1．3 腹腔鏡胃GIST手術(shù)治療 腹腔鏡GIST切除術(shù)的優(yōu)勢在于術(shù)后恢復(fù)快，住院時間短。目前腹腔鏡手術(shù)治療主要運用于胃的GIST，因胃的GIST較小腸和結(jié)直腸侵襲性?。?］。術(shù)中腫瘤破裂是引起腹腔播散轉(zhuǎn)移的重要因素，腹腔鏡下操作難度較開腹大，更易導(dǎo)致腫瘤破裂，特別是對于體積較大的腫瘤，故美國國立綜合癌癥網(wǎng)和歐洲臨床腫瘤學(xué)會指南曾建議只對最大徑≤2 cm的間質(zhì)瘤采取腹腔鏡手術(shù)［9，10］。但目前仍認為GIST體積大非腹腔鏡手術(shù)的絕對禁忌證，國外學(xué)者有報道腹腔鏡手術(shù)切除腫瘤的最大徑達 8．5 cm［11，12］。2009 年，歐洲臨床腫瘤學(xué)會指南的建議已改為不贊成大間質(zhì)瘤行腹腔鏡手術(shù)［3］。目前普遍認為和接受的腹腔鏡胃間質(zhì)瘤的手術(shù)適應(yīng)證是:①瘤體直徑≤5 cm;②輔助檢查提示腫瘤邊界整齊、質(zhì)地均一;③無胃外侵犯和腹腔轉(zhuǎn)移征象。需要注意的是，在腹腔鏡手術(shù)不能做到切緣陰性切除而開腹手術(shù)可達到時，應(yīng)果斷選擇開腹手術(shù)［13］。

2 GIST的靶向治療

2．1 輔助治療 2008年，Joensun等［14］提出改良美國國立衛(wèi)生研究院惡性危險分級，將GIST分為極低危、低危、中危、高危，這是決定腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵因素。危險程度越高，術(shù)后越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。2002年，美國食品藥物管理局批準酪氨酸激酶的抑制劑甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))作為治療GIST的靶向藥物，極大地提高了中高危GIST的生存率。美國外科學(xué)院腫瘤學(xué)組Z9000試驗［15］證實了對于中高危的GIST患者術(shù)后使用伊馬替尼能顯著提高總生存率和無復(fù)發(fā)生存率。因此，美國國立綜合癌癥網(wǎng)指南由2007年版中規(guī)定腫瘤完整切除的術(shù)后治療僅列出觀察，更改為2009年版對有復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者考慮甲磺酸伊馬替尼輔助治療或觀察。

伊馬替尼治療GIST的效果與C-KIT基因及血小板生長因子α基因的突變狀態(tài)有關(guān)，目前臨床腫瘤醫(yī)師已開始通過檢測C-KIT及血小板生長因子α基因來指導(dǎo)伊馬替尼的治療。外顯子11突變、血小板生長因子α(非D842V)突變患者伊馬替尼輔助治療效果最好，而外顯子9突變者呈劑量依賴性，建議開始即使用甲磺酸伊馬替尼800 mg/d進行治療，而血小板生長因子α(D842V)突變和野生型患者不建議行伊馬替尼輔助治療［16，17］。對于治療最佳用藥時間及用藥劑量目前沒有明確說法，相關(guān)臨床試驗也正在研究中。Dematteo等［18］建議用伊馬替尼輔助療法至少持續(xù)12個月。國內(nèi)專家建議伊馬替尼的開始治療劑量是400 mg/d，中危患者使用時間為1年，高?；颊咧辽贋?年［19］。另外，歐洲臨床腫瘤學(xué)會指南推薦［20］對于C-KIT外顯子9突變者開始即使用甲磺酸伊馬替尼800 mg/d進行治療。

2．2 新輔助治療 GIST新輔助治療能縮小腫瘤體積，從而增加手術(shù)切除率及降低術(shù)后并發(fā)癥。Fiore等［21］給予15例無法手術(shù)的GIST患者進行伊馬替尼治療，結(jié)果顯示新輔助治療有助于提高手術(shù)切除率和降低手術(shù)病死率。另外，在特殊部位的手術(shù)，如十二指腸(與由胰頭十二指腸切除術(shù)縮小為楔形切除)、低位直腸(由會陰聯(lián)合切除縮小為保肛手術(shù))等更能體現(xiàn)價值。如何確定最佳新輔助治療的療程及手術(shù)前停藥的時間，目前尚無明確定論。國內(nèi)專家認為外科醫(yī)師可在患者服藥后6～12個月內(nèi)或者停藥后1～2周行手術(shù)治療，這基于醫(yī)師臨床經(jīng)驗及Charles等［22］的研究而定。

2．3 舒尼替尼 隨著伊馬替尼應(yīng)用的增加，其耐藥現(xiàn)象已引起臨床醫(yī)師和研究者的高度重視。許多研究開始將舒尼替尼應(yīng)用于GIST的二線治療［23］。2006年，美國食品藥物管理局批準舒尼替尼治療伊馬替尼治療失敗或?qū)σ榴R替尼不能耐受的GIST［24］。2009年歐洲歐洲臨床腫瘤學(xué)會指南推薦對伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST，推薦舒尼替尼50 mg/d［23］。

3 結(jié)語

對于GIST，手術(shù)切除不再是唯一的治療方式，目前推薦的治療方式是手術(shù)治療和靶向治療的聯(lián)合治療［25］。外科治療仍是局部可切除性GIST的首選治療方式，而且對于不可切除性或轉(zhuǎn)移性的GIST能起到減瘤及減少藥物耐受的作用;輔助治療對于中高危的GIST能減少術(shù)后復(fù)發(fā)，提高生存率;新輔助治療能提高手術(shù)的切除率及最大限度地保留重要器官的功能。三種治療方法各有千秋，目前如何將這三種治療方法聯(lián)合運用是臨床腫瘤醫(yī)師研究的重點。總之，對于GIST的治療，應(yīng)根據(jù)腫瘤的危險程度、KIT基因及血小板生長因子α基因的突變狀態(tài)、腫瘤的部位等因素來制訂個體化治療策略，這也是將來國內(nèi)外的臨床腫瘤專家研究的重點問題。

［1］ Mazur MT，Clark HB．Gastric stromal tumours．Reappraisal of histogenesis［J］．Am J Surg Pathol，1983，7(6):507-519．

［2］ 沈鐳，劉之中，成之錚．胃腸間質(zhì)瘤的概念和診治方法的演變［J］．國外醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)分冊，2005，25(3):160-162．

［3］ Casali PG，Jost L，Reichardt P，et al．Gastrointestinal stromal tumours:ESMO clinical recommendations for diagnosis，treatment and follow-up［J］．Ann Oncol，2009，20 Suppl 4:64-67．

［4］ 王鐵男，姚偉明．胃腸道間質(zhì)瘤臨床病理特點及診治分析［J］．實用腫瘤學(xué)雜志，2008，22(4):326-328．

［5］ 徐琰，劉寶華．胃腸道間質(zhì)瘤的外科治療現(xiàn)狀［J］．醫(yī)學(xué)新知雜志，2008，18(5):286-288．

［6］ Bonvalot S，Eldwenry H，Pechoux CL，et al．Impact of surgery on advanced gastrointestinal stromal tumors(GIST)in the imatinib era［J］．Ann Surg Oncol，2006，13(12):1596-1603．

［7］ 周燁，王春萌，師英強．中法胃腸間質(zhì)瘤靶向治療高峰論壇會議紀要［J］．中國癌癥雜志，2009，19(3):238-239．

［8］ Fletcher CD，Berman JJ，Corless C，et al．Diagnosis of gastroinestinal stromal tumors:a consensus approach［J］．Hum Pathol，2002，33(5):459-465．

［9］ Demetri GD，Blanke CD．NCCN task force report:management of patients with gastrointestinal stromal tumor(GIST)——update of the NCCN clinical practice guidelines［J］．J Natl Comp Cancer Network，2007，5 Suppl 2:S1-S29．

［10］ Blay JY，Bonvalot S，Casali P，et al．Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors．Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004，under the auspices of ESM0［J］．Ann Oncol，2005，16(4):566-578．

［11］ Catena F，Di Battista M，F(xiàn)usaroli P，et al．Laparoscopic treatment of gastric GIST:report of 21 cases and literature's review［J］．J Gastrointest Surg，2008，12(3):561-568．

［12］ Novitsky YW，Kercher KW，Sing RF，et al．Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal turnouts［J］．Ann Surg，2006，243(6):738-747．

［13］ Raut CP，Ashley SW．How I do it:surgical management of gastrointestinal stromal tumors［J］．J Gastrointest Surg，2008，12(9):1592-1599．

［14］ Joensun H．Risk straftification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor［J］．Hun Pathol，2008，39(10):1411-1419．

［15］ Dematteo RP，Gold JS，Saran L，et al．Tumor mitotic rate，size，and location independently predict recurrence after resection of p rimary gastrointestional stromal tumor(GIST)［J］．Cancer，2008，112(3):608-615．

［16］ 周雷，王正康，杜家文，等．胃腸道間質(zhì)瘤的免疫組化分析及臨床診治［J］．中國實用外科雜志，2005，25(9):548-550．

［17］ Debiec-Rychter M，Sciot R，Le cesne A，et al．KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours［J］．Eur J Cancer，2006，42(8):1093-1103．

［18］ Dematteo RP，Ballman KV，Antonescu CR，et al．Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised，primary gastrointestinal stromal tumour:a randomised，double-blind，placebo-controlled tria［J］．Lancet，2009，373(9669):1097-1104．

［19］ 胃腸道間質(zhì)瘤中國專家組．胃腸道間質(zhì)瘤診斷與治療中國專家共識［J］．中華胃腸外科雜志，2009，12(5):536-539．

［20］ Blay JY，Reichardt P．Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe:a review of updated treatment recommendations［J］．Expert Rev Anticancer Ther，2009，9(6):831-838．

［21］ Fiore M，Palassini E，F(xiàn)umagalli E，et al．Preoperative imatinib mesylate for unresectable or locally advanced primary gastrointestinal stromal tumors(GIST)［J］．Eur J Surg Oncol，2009，35(7):739-745．

［22］ Charles DB，Cathryn R，George DD，et al．Phase Ⅲ randomized，intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase:S0033［J］．JCO，2008，26(4):626-632．

［23］ DeMatteo RP，Maki RG，Singer S，et al．Resultsof tyrosine kinase inhibitor therapy followed by surgical resection for metastatic gastrointestinal stromal tumor［J］．Ann Surg，2007，245(3):347-352．

［24］ Goodman VL，Rock EP，Dagher R，et al．Approval summary:sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma［J］．Clin Cancer Res，2007，13(5):1367-1373．

［25］ 陳貴榮，唐振勇．胃腸道間質(zhì)瘤研究新進展［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(14):2152-2155．