高興笑(綜述)，張惠云(審校)

(山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥經典理論教育部重點實驗室，濟南250355)

近年來，作為情志病證研究領域的代表性病種，經前期綜合征(premenstrual syndrome，PMS)備受國際醫(yī)學界關注。文獻報道［1］PMS在育齡婦女中的發(fā)病率已高達5%～8%，其中大部分符合經前煩躁不安癥(PMDD)的診斷標準，已嚴重影響婦女日常生活和工作。國外研究表明，PMS與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等多種神經遞質失調有關［2］?，F代醫(yī)學研究認為，PMS的發(fā)生還與體內卵巢激素周期性變化有關，但其生物學機制也需要通過中樞內5-HT系統(tǒng)和氨酪酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)系統(tǒng)實現，原因在于卵巢激素的周期性改變，需通過神經遞質［包括β-內啡肽 (β-endorphin，β-EP)、5-HT，甚至還有腎上腺素能神經系統(tǒng)］的介導影響腦內某些區(qū)域功能，從而形成神經內分泌障礙。

1 單胺類神經遞質

單胺類神經遞質主要包括5-HT、去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺，三者相互作用，相互影響，與精神行為、情緒等密切相關［3］。

1．1 5-HT 5-HT，又稱血清素，由色氨酸脫羧和羥化而成，主要分布于松果體和下丘腦，其在突觸間隙的消除是通過重攝取和酶降解機制完成的，其中以重攝取為主。有學者［4］認為PMS的病理機制可能涉及到5-HT的原因有以下幾個方面:①某些5-HT前體物質、5-HT、5-HT激動劑和5-HT受體激動劑都能有效抑制PMS相關癥狀;②由于色氨酸缺乏而引起的5-HT不足及5-HT受體拮抗劑都能引發(fā)PMS相關癥狀;③大量研究［5-7］表明，PMS患者腦內5-HT存在異常。文獻報道［8，9］顯示，選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是目前治療PMS及其亞型PMDD最有效的藥物，對患者的精神、功能和行為上的癥狀都有顯著改善作用，由此提示5-HT水平降低可能是PMS的一種內源性表現。5-HT受體可分為 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4等亞型，Jovanovic等［10］認為，卵巢功能異?？烧T發(fā)PMDD患者腦內的一些生物化學變化，其中以5-HT的變化最為明顯，他們應用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)技術檢測PMDD患者腦內5-HT1A受體水平，發(fā)現健康女性從卵泡期到黃體期5-HT1A受體有明顯變化，而PMDD患者在此周期內5-HT1A受體變化幅度顯著減小。

1．2 多巴胺 多巴胺在影響機體一般行為和精神活動方面發(fā)揮著重要作用，通過其相應的膜受體發(fā)揮作用，目前已分離出五種多巴胺受體，其中D3R在特定應激狀態(tài)或病理條件下發(fā)揮某種“平衡緩沖作用”，從而調節(jié)其他多巴胺受體的作用。有文獻［11］報道，多巴胺受體激動劑，尤其是溴隱亭對PMS患者乳腺痛癥狀效果優(yōu)于SSRIs和GABA活性復合物，由此推測多巴胺及其受體水平下調可能是PMS的微觀機制之一。

1．3 NE NE由多巴胺在多巴胺β-羥化酶的催化作用下羥基化而成，兩者關系密切。中樞去甲腎上腺素系統(tǒng)實質上與應激反應系統(tǒng)相關，目前認為，中樞NE的活動既能促焦慮又有抗焦慮效應，這種矛盾取決于應激過程是慢性還是急性，以及應激是可預測的還是不能預測，并與所影響的腦區(qū)相關。在慢性應激情況下，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)系統(tǒng)中NE系統(tǒng)活性的失調會將應激反應的平衡狀態(tài)轉變?yōu)椴±硇詰し磻?。NE受體包括α1、α2和β受體，其中α2分布于突觸前膜，可介導NE異常引起的各種精神疾病。

2 氨基酸類神經遞質

根據其對突觸后神經元的興奮性或抑制性作用，氨基酸類神經遞質可分為興奮性氨基酸(exeitatory aminoaeids，EAAs)和抑制性氨基酸(inhibitory aminoaeids，IAAs)兩類。谷氨酸、天冬氨酸是中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中主要的興奮性氨基酸，GABA是CNS中主要的抑制性氨基酸，許多神經系統(tǒng)疾病與CNS內氨基酸類神經遞質的改變有關，近年來，尤其是谷氨酸和GABA在情感障礙發(fā)病機制中的作用越來越受到醫(yī)學界的重視。

2．1 GABA GABA由谷氨酸在谷氨酸脫羧酶誘導下生成，是CNS中介導抑制性突觸傳遞的神經遞質，通過GABA-A、GABA-B和GABA-C三種亞型受體介導抗焦慮、鎮(zhèn)痛及維持正常神經興奮性等生理效應。研究［12］發(fā)現PMDD患者的疾病癥狀在黃體期嚴重，且GABA-A受體的敏感度及GABA的濃度在此期都有所改變，因此認為，這些消極的情緒表現是由GABA-A介導的孕(甾)酮引起的，并提出以下假說作為支撐:①在諸如發(fā)情期等特定時期，介導負面情緒的某種GABA-A受體亞型的相對結構發(fā)生變化;②容易受攻擊的婦女某些特定腦區(qū)的跨膜Cl－濃度可能受興奮性雌激素等物質的影響而發(fā)生改變;③對抑制性神經元的抑制可能有助于去抑制作用，從而產生興奮作用。有學者由PMS患者GABA-A受體調節(jié)的孕酮代謝產物存在某種程度的異常而推測GABA-A受體與孕酮的某些代謝產物相關［13，14］。PMS患者GABA與其A受體形成的復合物的反應性也與非PMS患者不同［15］，但是通過修飾GABA-A受體是否能緩解PMS的癥狀尚不明確［16］。多數認為GABA與PMS病理機制相關的研究都是基于經前期主訴癥狀，是由于孕酮撤退引起的假設，但這種觀點也有待商榷［17，18］。有研究［19，20］認為 GABA 與5-HT 神經元密切相關，因為一些對PMS有治療作用的SSRIs，同時對生成孕酮代謝產物的酶類有極大的影響，而這些孕酮代謝物對GABA-A受體有調節(jié)作用，這與PMS的5-HT假說存在一致性。Epperson等［21］報道，PMDD可能與月經周期相關的皮質GABA紊亂有關。他們采用氫核磁共振波譜法研究了健康女性及經前期煩躁不安的女性大腦皮質GABA水平，發(fā)現健康女性經期大腦皮質GABA水平在整個月經周期是下降的，從卵泡期的最高點降至黃體期的最低點，然而患有PMDD的女性從卵泡期到黃體中晚期大腦皮質GABA水平不但沒有隨月經周期發(fā)生周期性降低，反而出現了升高的過程。Andreen等［22］研究發(fā)現，PMDD患者癥狀嚴重程度與黃體期GABA水平及GABA-A受體敏感性密切相關，其微觀機制可能是GABA-A受體活性代謝產物導致孕酮含量發(fā)生變化。

2．2 谷氨酸 谷氨酸是腦內主要的興奮性神經遞質，可通過谷氨酸脫羧酶生成GABA，它對神經元的突觸強度和功能等多方面有重要作用。谷氨酸與GABA兩者平衡對維持腦功能至關重要，兩者的比值反映了一定的功能狀態(tài)［23］。許多學者認為，神經網絡存在著微妙的興奮/抑制平衡，神經遞質通過神經分泌網絡的精細調節(jié)來維持自身的穩(wěn)態(tài)平衡，如果這個穩(wěn)態(tài)平衡被打破，就可能產生焦慮、抑郁、雙相情感障礙等精神類疾病，因此，有理由認為PMS產生的原因之一可能是GABA與谷氨酸的平衡失調。谷氨酸作用的發(fā)揮主要是通過α-氨基羥甲基惡唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA)、海人藻酸和 N-甲基-D-天冬氨酸配體門控性離子通道實現的。國外研究［24］發(fā)現，抗抑郁藥氟西汀可激動AMPA受體，其激動可增加神經興奮性，從而產生抗抑郁作用。焦慮大鼠使用N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑地佐環(huán)平可以顯著改善焦慮癥狀。以上研究提示，PMS的分子機制可能是激動或抑制了AMPA受體的基因表達和(或)活性。也有研究發(fā)現谷氨酸在所有婦女整個月經周期的水平都會呈周期性變化，但 PMS患者對這種變化更為敏感［25］。

3 肽類神經遞質

神經肽是CNS內具有生命活性的大分子多肽，由于神經肽也參與神經系統(tǒng)的突觸傳遞，所以也被認為是神經遞質。與經典神經遞質不的是神經肽一般起效慢，作用持久，且發(fā)揮作用后被酶解失活，不再被突出前膜重新攝取。

3．1 內源性阿片肽 內源性阿片肽是哺乳動物體內天然生成的具有阿片樣作用的肽類物質的總稱，包括內啡肽、腦啡肽、強啡肽、孤啡肽和內嗎啡肽等，其中最重要的是含有31個氨基酸的β-EP。內源性阿片肽不能直接進入細胞，只能與細胞膜上的阿片受體(μ、κ、δ、σ 受體)結合，通過胞內信號轉導途徑發(fā)揮作用。一些學者認為黃體晚期的內源性阿片類物質可能參與PMS的發(fā)病機制。研究發(fā)現，PMS患者在黃體晚期及月經期的前幾天內β-EP水平明顯降低，而非PMS患者則無降低［26］;阿片受體拮抗劑可改善月經前相關癥狀也進一步說明內源性阿片物質與PMS發(fā)病機制有關［27］;PMS患者在經前期和接近排卵期的 β-EP 水平不同［28，29］，β-EP 撤退假說認為PMS患者的癥狀表現和疼痛敏感度與內源性阿片肽的撤退相關［30，31］。一項研究［32］同時對 27 例 PMS患者和27例正常受試者黃體期和卵巢期進行觀察，結果PMDD患者皮質醇、β-EP含量、痛閾值和耐受時間均低于正常受試者。

3．2 P物質 P物質是第一個被發(fā)現的神經肽，主要通過與其特異性受體神經激肽1(neurokinin 1，NK1)結合而發(fā)揮作用。由于動物實驗發(fā)現持續(xù)阻滯NK1受體可增強5-HT及NE神經傳遞功能［33，34］，故認為SP-NK1受體通路與已知調節(jié)情緒有關的神經遞質通路(如5-TH和NE)存在相互交叉，也提示SP可能是通過影響5-HT和NE等神經遞質的功能而間接誘發(fā)PMS。

3．3 神經肽Y 神經肽 Y(neuropeptide，NPY)是一種含有36個氨基酸的多肽，與去甲腎上腺素、GABA、生長抑制素等經典神經遞質共存，參與攝食、情感調節(jié)和學習記憶等活動?，F已知的NPY受體有5 種(Y1、Y2、Y3、Y4、Y5)亞型，目前普遍認為 Y2 受體是人腦中主要的NPY受體。越來越多的動物實驗以及臨床研究資料顯示，NPY與抑郁和焦慮等精神疾病有關。有報道［35］NPY系統(tǒng)在輕度抑郁中表達下調，認為NPY與抑郁、攝食紊亂和焦慮性疾病有關;研究表明應激能引起NPY分泌，且NPY的抗應激作用明顯超過了其他內源性化合物［36］。相關實驗研究［37］結果顯示，慢性應激抑郁大鼠模型組血漿、海馬NPY的含量與對照組相比明顯下降，大劑量舒郁散治療后大鼠血漿、海馬NPY含量較模型組顯著升高，且抑郁癥患者血漿NPY水平低于正常人，經抗抑郁治療后NPY水平提高。

3．4 促腎上腺皮質激素釋放激素 下丘腦的促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)以高親和力作用于促腎上腺皮質激素細胞膜受體，從而調節(jié)促腎上腺皮質激素(ACTC)的釋放和生物合成。CRH免疫活性存在于大腦皮質、海馬、小腦和丘腦等腦區(qū)，提示CRH可能參與調節(jié)單胺類遞質系統(tǒng)，而后者與PMS的微觀機制有密切關系。Rabin等［38］臨床研究表明，PMS患者腎上腺皮質對ACTH的釋放反應高于非PMS患者。孕激素撤退可誘發(fā)PMS，其機制可能是孕激素在黃體期對下丘腦、垂體有負反饋作用，抑制促性腺激素分泌，而PMS患者黃體期由于孕激素撤退，其對下丘腦的負反饋作用減弱，促性腺激素和促皮質素釋放因子分泌增加，進而刺激垂體分泌 ACTH及β-EP，由于ACTH不能產生正常的反饋抑制，皮質醇分泌增多以及高應激型患者孕激素撤退時的胰島素下降，色氨酸與其他大分子神經氨基酸的比例下降，最終導致血清5-HT含量下降，從而激發(fā)PMS。

4 乙酰膽堿

雖然目前尚未發(fā)現明確提出PMS發(fā)病與Ach相關的文獻報道，但基于與其他神經遞質間的相互影響，也將其歸為PMS相關神經遞質。有研究［39］顯示，拮抗乙酰膽堿N受體可以減輕抑郁患者的抑郁癥狀，增強情緒穩(wěn)定性，人在壓力狀況下，中樞乙酰膽堿更新加快，并促進壓力敏感型神經激素(皮質酮、ACTH、促皮質素釋放因子)的釋放，說明膽堿能和單胺能系統(tǒng)在調節(jié)情緒方面有動態(tài)交互作用，根據膽堿能與腎上腺素能平衡學說，前者活性超過后者引起抑郁，反之引起躁狂，而這兩種疾病的癥狀分別與國內PMS兩種分型的癥狀相似。

5 存在的問題和前景展望

目前，有關PMS生物化學方面的微觀機制的研究仍存在許多問題:①國際上尚未建立完全切合該病的動物模型及量化的評價指標，且目前多數以實驗動物為研究對象，臨床大樣本研究較少。②國內研究僅限于極少數團隊或個人，且許多實驗研究未能結合PMS的異質性，導致研究結果不一致。③國內研究雖已達到分子、基因水平，但僅在定性或半定量水平。同時，由于PMS的發(fā)生涉及環(huán)境、激素、神經遞質系統(tǒng)等多因素之間的相互作用，要深入研究其微觀機制具有一定挑戰(zhàn)性。未來研究可能從以下方面展開:將轉基因動物和基因剔除動物應用于PMS動物模型;將先進精準的取樣、檢測技術應用于PMS活性物質的定量檢測分析;大樣本的臨床研究及中藥干預治療也將為今后PMS微觀機制的研究提供更好的平臺。

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