宋先斌(綜述)，肖 軍 (審校)

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西桂林541001)

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一種由肺內(nèi)、外致病因子導(dǎo)致的以進(jìn)行性呼吸窘迫、難治性低氧血癥和彌漫性肺部浸潤(rùn)為主要特征的急性呼吸衰竭綜合征。ALI是ARDS的早期病變階段。由于高病死率，幾十年來ALI一直成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界研究熱點(diǎn)，隨著醫(yī)療設(shè)備改進(jìn)及搶救技術(shù)的提高，ALI的病死率仍高達(dá)40%［1］。隨著研究的深入，近年來發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)與 ALI存在密切聯(lián)系［2，3］，在此就 AngⅡ及其受體信號(hào)通路在 ALI中的作用予以概述。

1 AngⅡ概況

自從1898年Tigerstedt和Bergmann發(fā)現(xiàn)腎素以來，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)已受到廣泛研究。AngⅡ是RAS中最主要的活性蛋白，除了調(diào)節(jié)機(jī)體血壓，還有上調(diào)致炎性因子表達(dá)、促進(jìn)組織纖維增生、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用［4-7］。

1．1 AngⅡ的生物合成及水解 腎小球球旁細(xì)胞分泌的腎素，經(jīng)血管緊張素原水解，形成血管緊張素Ⅰ(angiotensinⅠ，AngⅠ)，在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)的作用下，AngⅠ轉(zhuǎn)化成AngⅡ。近年來研究發(fā)現(xiàn)，除了ACE能將AngⅠ轉(zhuǎn)變成AngⅡ外，糜蛋白酶、組織蛋白酶G、胰凝乳蛋白酶抑制劑敏感性血管緊張素Ⅱ生成酶等也參與AngⅡ的生物合成［4］。AngⅡ生成后被ACE同源酶ACE2水解成Ang(1-7)，或被氨基肽酶水解成AngⅢ和AngⅣ。

1．2 AngⅡ主要受體 AngⅡ受體(angiotensin receptor，AT-R)有四種亞型，即 AT1-R、AT2-R、AT3-R和AT4-R，目前研究較多的是AT1-R和AT2-R。鼠類AT1-R還可再分為 AT1-a、AT1-b兩個(gè)子亞型。AT1-R和AT2-R同屬于七次跨膜的G蛋白耦聯(lián)受體超家族。AT1-R廣泛分布于全身多個(gè)組織、器官，AT2-R在胚胎組織中高度表達(dá)，出生后表達(dá)下降，但在諸如心肌梗死、心力衰竭、脈管損傷等病理?xiàng)l件下，AT2-R表達(dá)上調(diào)。AngⅡ結(jié)合受體后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，AT1-R被認(rèn)為是AngⅡ發(fā)揮生物學(xué)終末效應(yīng)的調(diào)控點(diǎn)［8］，AT2-R介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)可能與拮抗AT1-R有關(guān)。

1．3 AngⅡ信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種AngⅡ信號(hào)通路，AngⅡ激活這些信號(hào)通路后引發(fā)多種病理或生理效應(yīng)。①G蛋白耦聯(lián)信號(hào)通路:AngⅡ與AT1-R結(jié)合后耦聯(lián)到Gα/G復(fù)合物上，激活磷脂酶C，產(chǎn)生三磷酸肌醇，再促發(fā)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子內(nèi)流、活化肌球蛋白輕鏈激酶，最終導(dǎo)致血管收縮。②輔酶Ⅱ及活性氧信號(hào)通路:AngⅡ激活A(yù)T1受體，可顯著提高輔酶Ⅱ的活性，生成更多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)。目前認(rèn)為ROS是個(gè)第二信使［8］，除了直接殺傷細(xì)胞之外，還可激活核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等多種信號(hào)系統(tǒng)，上調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥發(fā)生。③促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路:MAPK 包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、JNK、p38 MAPK 三個(gè)亞家族，AngⅡ激活MAPK后引發(fā)炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、纖維增生等多種效應(yīng)。④AT1R、AT2R/NF-κB 通路:NF-κB 是個(gè)非常重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與多種致炎因子基因的表達(dá)和調(diào)控。AngⅡ結(jié)合AT1R、AT2R后使抑制蛋白IκB發(fā)生磷酸化并迅即降解，NF-κB被激活后進(jìn)行核轉(zhuǎn)移、啟動(dòng)一系列基因的轉(zhuǎn)錄。激活后的NF-κB還可刺激編碼血管緊張素原基因的表達(dá)，因而放大AngⅡ致炎效應(yīng)［9］，在 AT1R、AT2R/NF-κB 通路中 AngⅡ的致炎作用主要是通過激活A(yù)T1R來實(shí)現(xiàn)。

2 AngⅡ信號(hào)通路在ALI中的作用

ALI主要病理特征是肺泡上皮和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高、廣泛性肺泡、肺間質(zhì)水腫、肺不張及透明膜形成;主要病理生理特點(diǎn)為肺順應(yīng)性降低、肺分流增加、通氣/血流比值失衡。ALI易發(fā)展為ARDS，常并發(fā)多器官功能障礙綜合征或多器官功能衰竭。早期ALI即有炎性細(xì)胞入侵，引發(fā)急性炎性反應(yīng)及肺細(xì)胞損傷性改變，隨后出現(xiàn)膠原沉積、肺纖維化，加重肺組織結(jié)構(gòu)的破壞。

2．1 AngⅡ信號(hào)通路誘導(dǎo)肺細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡(apoptosis)是細(xì)胞在基因控制下的一種自主、有序的死亡，是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種自我調(diào)節(jié)機(jī)制。在肺臟發(fā)育或肺損傷炎癥消散時(shí)通過凋亡消除一些廢棄的細(xì)胞被視為是正常的生理反應(yīng)，但不適當(dāng)?shù)拇碳ぴ斐煞渭?xì)胞凋亡程度過低或過度會(huì)導(dǎo)致肺部疾病的產(chǎn)生。肺細(xì)胞異常凋亡導(dǎo)致肺上皮屏障功能損傷，近年來被認(rèn)為是ALI、肺水腫產(chǎn)生的重要機(jī)制［2］。在肺細(xì)胞凋亡途徑中FasL/Fas信號(hào)通路起主導(dǎo)作用，且ALI患者肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中FasL、Fas濃度水平與病死率成正相關(guān)［10］。研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可誘導(dǎo)肺細(xì)胞凋亡，且與激活FasL/Fas系統(tǒng)有關(guān)［11］，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和AngⅡ受體阻斷劑(angiotensin receptor blockers，ARB)則能顯著減輕肺細(xì)胞凋亡［11，12］。Lee 等［12］發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可誘導(dǎo)牛肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，且凋亡程度與AngⅡ劑量有關(guān)。Zhuang等［2］給大鼠氣管內(nèi)滴注AngⅡ6 h后發(fā)現(xiàn)，大鼠肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)標(biāo)定的DNA片段顯著增加，但同時(shí)灌注 caspase抑制劑ZVAD-fmk或AngⅡ受體1阻斷劑losartan能抑制DNA片段的增加;他們?cè)诘巫ngⅡ前15 min靜脈注射熒光標(biāo)定的白蛋白，6 h后發(fā)現(xiàn)大鼠BALF中出現(xiàn)較多標(biāo)定的白蛋白;因紅細(xì)胞在ALI時(shí)可進(jìn)入肺泡腔，他們通過測(cè)量BALF中血紅蛋白來估算紅細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)滴注AngⅡ后BALF中血紅蛋白的量明顯增加。以上研究結(jié)果表明，AngⅡ通過AT1受體能顯著誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致肺泡上皮屏障功能破壞、通透性增高。

2．2 AngⅡ信號(hào)通路參與ALI炎性反應(yīng) RAS是個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)體血壓及水鈉平衡的內(nèi)分泌系統(tǒng)，近年來發(fā)現(xiàn)，其中主要成員 AngⅡ是個(gè)多效分子［13，14］，除了影響血流動(dòng)力學(xué)外，還能調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的表達(dá)，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，而肺內(nèi)炎性介質(zhì)、抗炎介質(zhì)之間的失衡是ALI發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Liu等［3］在脂多糖誘導(dǎo)的大鼠ALI動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，損傷組肺組織中有廣泛炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，AngⅡ、AT1R 水平升高，NF-κB結(jié)合DNA活性、腫瘤壞死因子α RNA表達(dá)水平明顯增高，預(yù)先給予氯沙坦干預(yù)則明顯抑制 AngⅡ效應(yīng)。Jerng等［15］在機(jī)械通氣所致肺損傷實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，大潮氣量通氣后肺組織損傷明顯，AngⅡ、AT1R mRNA水平升高，單核細(xì)胞炎性蛋白2、腫瘤壞死因子α mRNA顯著增高，NF-κB活性增強(qiáng)，給予ACE抑制劑Captopril或氯沙坦預(yù)處理能明顯改善肺部炎癥、降低炎性因子水平及NF-κB活性。Zhu等［16］直接給予大鼠皮下注射AngⅡ后行肺組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)肺組織有明顯的水腫、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肺不張、肺泡出血等ALI表現(xiàn)，若給予氯沙坦則能明顯減輕肺損傷程度。上述實(shí)驗(yàn)表明，AngⅡ有致炎效應(yīng)且與ALI發(fā)病關(guān)系密切。

AngⅡ致炎機(jī)制:①活化 NF-κB，調(diào)控多種致炎因子的表達(dá);②激活MAPK信號(hào)通路，包括 ERK、JNK、p38通路，其中JNK、p38和炎癥關(guān)系密切;③介導(dǎo)氧化應(yīng)激，生成的ROS除直接殺傷組織細(xì)胞外，還可上調(diào)炎性介質(zhì)表達(dá)。而AngⅡ與炎性介質(zhì)之間還可通過交互對(duì)話的方式相互調(diào)節(jié)。Sekiguchi等［17］發(fā)現(xiàn)，灌注AngⅡ后，心肌細(xì)胞通過激活NF-κB增加腫瘤壞死因子α的合成，后者又會(huì)刺激ACE生成，導(dǎo)致AngⅡ合成增多，如此往復(fù)形成正反饋回路，放大損傷效應(yīng)。

AngⅡ通過上述途徑誘導(dǎo)大量的炎性因子(白細(xì)胞介素6、8，腫瘤壞死因子α)、黏附分子(細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1)、趨化因子(單核細(xì)胞趨化蛋白1、細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化因子)的表達(dá)，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)遷移至損傷部位并釋放炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子加重肺損傷。在AngⅡ誘導(dǎo)的促炎因子中，白細(xì)胞介素8和細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化因子與中性粒細(xì)胞的激活、遷移關(guān)系最密切［1］，而中性粒細(xì)胞激活、遷移是ALI發(fā)病的一個(gè)標(biāo)志性事件，且BALF中中性粒細(xì)胞的濃度與ALI病重程度及預(yù)后有關(guān)［1］。

2．3 AngⅡ信號(hào)通路與肺纖維化 在ALI早期急性炎性反應(yīng)階段即有肺組織纖維化發(fā)生［18］，給予機(jī)械通氣的ARDS患者肺纖維化更明顯［19］。肺纖維化病理表現(xiàn)主要為成纖維細(xì)胞大量增殖及膠原沉積，最終導(dǎo)致瘢痕形成和肺組織結(jié)構(gòu)破壞，從而影響肺功能。據(jù)Rocco等［19］報(bào)道，53%機(jī)械通氣的 ARDS患者行肺活檢可發(fā)現(xiàn)肺纖維化，ARDS患者尸檢出現(xiàn)肺纖維概率達(dá)55%，ARDS患者肺纖維化后病死率達(dá)57%，可見肺纖維化與ALI/ARDS預(yù)后關(guān)系密切。目前認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor，TGF-β)在肺纖維化進(jìn)程中有著至關(guān)重要的作用:它可刺激成纖維細(xì)胞增殖及聚集;增加膠原基因的轉(zhuǎn)錄率、能抑制膠原蛋白水解酶生成、減少膠原蛋白的降解，最終導(dǎo)致組織內(nèi)膠原蛋白合成增加;誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)。研究證實(shí)AngⅡ可以促進(jìn)肺纖維化，且這一作用與上調(diào)TGF-β的表達(dá)關(guān)系密切。Marshall等［20］發(fā)現(xiàn)，AngⅡ能刺激胎兒或成人肺內(nèi)成纖維細(xì)胞合成前膠原，給予氯沙坦或者TGF-β抗體能抑制這一效應(yīng)，同一實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，AngⅡ能明顯上調(diào)TGF-β的表達(dá);為進(jìn)一步探索肺纖維化與AngⅡ、TGF-β之間的關(guān)系，他們給小鼠氣管內(nèi)滴注博來霉素復(fù)制肺纖維化模型并在滴注后第3、7、14、21天各個(gè)時(shí)間點(diǎn)給予檢測(cè)。他們發(fā)現(xiàn)在滴注后第3天小鼠肺組織內(nèi)AngⅡ即有明顯升高，第14天達(dá)到高峰，而肺內(nèi)膠原蛋白在博來霉素滴注后第14天(AngⅡ峰值日)后合成才明顯增加，用免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在滴注后第14天肺組織TGF-β表達(dá)明顯增強(qiáng)，給予氯沙坦或ACE抑制劑雷米普利干預(yù)后肺纖維化及TGF-β表達(dá)明顯受到抑制。該研究表明，AngⅡ在ALI肺組織纖維化反應(yīng)中有著非常重要的作用，而這一作用至少是通過上調(diào)TGF-β表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。

隨著深入研究，近年來發(fā)現(xiàn) AngⅡ可以刺激TGF-β表達(dá)，RAS與TGF-β之間有著更為密切的關(guān)系。Abdul-Hafez等［21］發(fā)現(xiàn)，TGF-β 可以上調(diào)血管緊張素原mRNA的表達(dá)，因此AngⅡ合成也會(huì)增加。Martin等［22］發(fā)現(xiàn)，TGF-β 可以劑量和時(shí)間依賴的方式通過激活Smad或激酶信號(hào)途徑(p38 MAPK、JNK)來刺激AT1R的表達(dá)從而增強(qiáng)AngⅡ的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)，由于TGF-β和AngⅡ之間這種相互增強(qiáng)關(guān)系，最終會(huì)導(dǎo)致AngⅡ介導(dǎo)肺纖維化效應(yīng)的無限放大。

2．4 AngⅡ促進(jìn)肺水腫發(fā)生 肺泡、肺間質(zhì)性水腫是ALI主要病理特征之一，肺泡-毛細(xì)血管屏障受損、通透性增高是肺水腫發(fā)生的主要原因。Zhuang等［2］給大鼠氣管內(nèi)滴注AngⅡ誘導(dǎo)肺泡上皮屏障功能損傷后，肺泡內(nèi)出現(xiàn)富含蛋白的水腫液，而在大鼠皮下注射AngⅡ也能誘導(dǎo)肺泡毛細(xì)血管通透性增高、肺水腫形成［16］，上述兩個(gè)實(shí)驗(yàn)在給予氯沙坦后能顯著減輕肺水腫產(chǎn)生，可見AngⅡ與肺水腫存在關(guān)聯(lián)且與下列機(jī)制有關(guān):誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，使肺上皮屏障結(jié)構(gòu)斷裂;誘發(fā)肺組織炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管屏障功能受損、微血管通透性增加、肺水腫形成。此外，肺組織某些蛋白表達(dá)異常也可引發(fā)肺水腫。水通道蛋白(aquaporin，AQP)是一種與水通透性有關(guān)的膜內(nèi)在蛋白質(zhì)家族成員，參與維持細(xì)胞內(nèi)水的轉(zhuǎn)運(yùn)平衡，目前已鑒定出多種AQP，其中AQP-1、AQP-5 表達(dá)下調(diào)與ALI肺水腫關(guān)系密切［23，24］。Jensen等［25］在大鼠雙側(cè)輸尿管梗阻模型中發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可以下調(diào)腎臟AQP的表達(dá)，而AT1受體阻斷劑坎地沙坦可以阻斷AngⅡ的效應(yīng)、上調(diào)AQP的表達(dá)，改善尿路梗阻后受損的腎功能，可見，AngⅡ與AQP的表達(dá)存在關(guān)聯(lián)。Cao等［26］在大鼠二次打擊ALI模型中發(fā)現(xiàn)，肺組織濕重/干重比值(W/D比值)、AngⅡ都明顯升高，肺組織AQP-1 mRNA表達(dá)明顯減少，且AQP-1 mRNA表達(dá)水平與AngⅡ、肺組織W/D比值均呈負(fù)相關(guān)，在給予AngⅡ受體阻斷劑干預(yù)后，AQP-l表達(dá)增加、肺水腫減輕，該研究表明，AngⅡ通過下調(diào)肺組織AQP-1mRNA表達(dá)，誘導(dǎo)肺水腫形成。

3 結(jié)語

AngⅡ與ALI發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)，其在ALI炎性反應(yīng)、肺細(xì)胞凋亡、肺纖維化及肺水腫等方面的作用越來越受到人們的關(guān)注，但AngⅡ?qū)τ贏LI確切的致病機(jī)制以及 ACEI、ARB類藥物防治ALI的臨床應(yīng)用前景有待于進(jìn)一步深入研究，或許阻斷AngⅡ信號(hào)通路的致病機(jī)制能為將來治療ALI提供新的靶標(biāo)及方法。

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