王一兵（綜述），葉 元（審校）

（1．桂林醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院，廣西桂林 541001;2．桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦科，廣西桂林 541001）

卵巢腫瘤是女性生殖器常見腫瘤，是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，具有起病隱匿、易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)的特點。由于缺乏有效的早期診斷方法，所以許多患者自己發(fā)覺就醫(yī)時，惡性腫瘤已達晚期，其病死率居婦科腫瘤之首，卵巢癌已成為嚴重威脅婦女生命的腫瘤。因此，尋找可靠、準確判斷卵巢癌及其預(yù)后的腫瘤標志物是對卵巢癌早期診斷及有效降低病死率的主要方法。

1 Maspin蛋白的起源和結(jié)構(gòu)

Maspin最早發(fā)現(xiàn)于正常乳腺和乳腺癌組織，是通過消減雜交法對以上組織進行比較研究時發(fā)現(xiàn)的［1］。近年來，大量實驗研究顯示［2］，Maspin 基因?qū)δ[瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、誘導凋亡和新生血管形成等具有抑制作用。Maspin基因位于18q21．3，由7個外顯子和4個內(nèi)含子組成，表達產(chǎn)物具有375個氨基酸。Maspin的2COOH端附近有一個活性位點環(huán)，是主要的反應(yīng)活性部位。Maspin與Serpin超家族的Ser蛋白激酶抑制物有重要同源性，與卵清蛋白也有31%的同源性。因此，Maspin蛋白對Serpin可能有重要的抑制作用［3］。

Maspin蛋白主要在細胞質(zhì)定位，也在細胞核或者細胞表面表達，應(yīng)用RNA印記、組織免疫染色、免疫印跡等技術(shù)在人體的許多器官均可檢測到Maspin的表 達［4］。Mohsin 等［5］報 道在浸潤性乳腺癌細胞核和細胞質(zhì)內(nèi)均有Maspin蛋白表達，細胞質(zhì)內(nèi)表達提示預(yù)后不良，而在細胞核內(nèi)表達提示預(yù)后較好，與雌激素和孕激素水平呈負相關(guān)。Liu等［6］在研究中發(fā)現(xiàn)，Maspin基因具有雌激素的結(jié)合位點，序列處于 -90 bp和+87 bp之間，提示 Maspin不同部位的表達可能有不同的生物學行為及臨床意義。因此，臨床上可能以檢測Maspin基因來判斷乳腺癌的預(yù)后，也為Maspin蛋白在婦科腫瘤的表達研究奠定了基礎(chǔ)。

2 p53蛋白的起源和結(jié)構(gòu)

p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類惡性腫瘤相關(guān)性最高的抑癌基因，是目前人類腫瘤中最常變化的腫瘤基因［7］。短短10年內(nèi)，對p53經(jīng)歷了腫瘤抗原、癌基因、抑癌基因三個認識轉(zhuǎn)變。p53基因位于人類第17號染色體短臂上（17p13．1），基因全長16～20 kb，由n個外顯子和10個內(nèi)含子組成。p53基因所編碼的特定蛋白是一種磷酸化蛋白，位于細胞核內(nèi)，由393個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為53，因而命名為p53蛋白。此蛋白具有調(diào)控細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制血管生成和DNA修復(fù)等作用。p53基因分為野生型和突變型兩種，其產(chǎn)物也有野生型和突變型兩種［8-10］。p53基因的突變、缺失、失活廣泛存在于各種腫瘤中。其中，突變型p53幾乎見于所有的惡性腫瘤，與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，并提示預(yù)后不良。

3 Maspin在卵巢上皮性腫瘤中的表達

近年來，在子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤中已檢測到Maspin的異常表達，提示Maspin可能為婦科腫瘤的診斷和預(yù)后提供預(yù)測的條件，從而更早地發(fā)現(xiàn)婦科腫瘤并降低其惡化速度。

Maspin在大多數(shù)人類組織中有不同程度的表達，據(jù)研究表明［11］，Maspin蛋白在正常的腺體組織（如乳腺、前列腺、結(jié)腸等）以及口腔鱗狀上皮等中均有高表達，然而在腫瘤組織中呈低表達，并與腫瘤的大小、組織學分化、腫瘤的惡性程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后或化療后的腫瘤復(fù)發(fā)以及5年生存率等臨床病理因素有密切相關(guān)，表明Maspin有抑制基因發(fā)生、發(fā)展的可能。而 Sood等［4］研究證明，Maspin在卵巢上皮性癌中的表達遠遠高于其卵巢上皮性良性腫瘤的表達，差異有統(tǒng)計學意義。以上結(jié)果提示，Maspin蛋白在卵巢上皮性腫瘤中的表達有別于其他大多數(shù)組織和器官的腫瘤，表達呈相反的趨勢，即在卵巢惡性腫瘤中的表達高于良性腫瘤，更進一步說明了卵巢的結(jié)構(gòu)和實質(zhì)性特點在人體各個器官當中具有其獨特性，研究基因在卵巢中的表達情況有著更深刻的意義。Maspin可能有抑制腫瘤惡性發(fā)展的作用，可作為預(yù)后預(yù)測指標，但最終是否可用于卵巢癌的篩查，仍有待于深入研究。

4 p53在卵巢上皮性腫瘤中的表達

p53具有特異的轉(zhuǎn)錄激活作用，在DNA損傷時p53蛋白的增加往往是細胞的主要反應(yīng)之一。因此，此蛋白具有調(diào)控細胞周期及轉(zhuǎn)錄、誘導細胞凋亡、抑制血管生成和DNA修復(fù)等作用。p53基因分為野生型和突變型兩種，其產(chǎn)物也有野生型和突變型兩種［12］。正常情況下，野生型 p53（wt p53）基因?qū)毎芷诤偷蛲銎痍P(guān)鍵性作用，尤其是對受照射、細胞毒制劑、熱療打擊的癌細胞有更大的殺傷作用。當它突變后產(chǎn)生突變型p53（mt p53）基因則抑制凋亡，刺激和促進腫瘤細胞的生長而失去正常的抑癌作用，從而促進細胞的惡性轉(zhuǎn)化。mt p53幾乎見于所有的惡性腫瘤，是組織突變的原因之一，多認為其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且是預(yù)后不良的標志。

丹麥的一項大規(guī)模臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)［13］，p53與卵巢癌的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期有明顯相關(guān)性，可作為患者復(fù)發(fā)的預(yù)后指標。由此可見，p53的表達隨卵巢腫瘤惡性程度的增高而呈遞增趨勢，說明p53作為一項獨立的危險因素，在卵巢癌中的診斷及預(yù)后方面具有一定的應(yīng)用價值。

5 Maspin蛋白在卵巢上皮腫瘤中表達與p53的相關(guān)性

近期研究發(fā)現(xiàn)［14］，Maspin蛋白在宮頸鱗癌中的表達與p53蛋白表達有相關(guān)性，Maspin蛋白表達與野生型p53呈正相關(guān)，而與突變型p53基因表達呈負相關(guān)，從而證實，在宮頸惡性腫瘤中，Maspin與p53分別表達相反的作用。體外研究發(fā)現(xiàn)［15］，Maspin基因啟動子區(qū)域有p53結(jié)合位點，野生型p53可直接調(diào)控Maspin在腫瘤中的表達，p53與Maspin啟動子上特定位點結(jié)合，激活Maspin基因啟動子，增強轉(zhuǎn)錄活性，使癌細胞中Maspin mRNA含量增加，且轉(zhuǎn)錄速率增快。Maspin的表達并不單單受野生型p53的影響，還受其他多種基因的調(diào)控。有研究同時發(fā)現(xiàn)［16］，Maspin表達與突變型p53表達呈負相關(guān)，Maspin可能是p53的效應(yīng)基因［17］。再次證明了Maspin蛋白在卵巢上皮腫瘤的表達與p53相關(guān)，這也可能為卵巢癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供新方法。

6 結(jié)語

Maspin作為Ⅱ類腫瘤抑制基因可負向調(diào)節(jié)腫瘤細胞的遷移、浸潤轉(zhuǎn)移、腫瘤血管新生、誘導凋亡等，為惡性腫瘤的診斷和治療均提供了新的發(fā)展前景。Maspin在婦科腫瘤中的作用機制，可為婦科腫瘤的早期診斷提供一個新的干預(yù)靶點。因此，Maspin作為一種抑癌基因，用免疫組化法檢測蛋白表達水平，可評價卵巢腫瘤的良惡性、惡性程度及預(yù)后的情況，盡可能地降低病死率。

［1］白慶，劉晟，朱駿．Maspin基因與腫瘤關(guān)系的研究進展［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46（4）:25-31．

［2］Jang HL，NaME，Lee KH，etal．Maspin polymorphisMassociated with apoptosis susceotibility and in vivo tumorigensis［J］．Int JMol Med，2008，22（3）:333-338．

［3］成少華，白玉賢．Maspin在腫瘤中的表達與反表達［J］．實用腫瘤學雜志，2008，22（2）:178-180．

［4］Sood AK，F(xiàn)letcher MS，Gruman LM，etal．The paradoxical expression ofmaspin in ovarian carcinoma［J］．Clin Cancer Res，2002，8（9）:2924-2932．

［5］Mohsin SK，Zhang M，Clark M，etal．Maspin expression in invasive breast cancer:association with other prognostic factor［J］．JPathol，2003，199（4）:432-435．

［6］Liu Z，Shi HY，Nawaz Z，etal．Tamoxifen induces the expression of maspin through estogen receptor-alpha［J］．Cancer Lett，2004，209（1）:55-65．

［7］耿海燕，邵淑麗．Survivin和p53蛋白在卵巢上皮性腫瘤中的表達、相關(guān)性及意義［J］．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（3）:8-9．

［8］Herod JJ，Eliopoulos AG，Warwick J，etal．The prognostic significance of Bcl-2 and p53 expression in ovarian carcinoma［J］．Cancer Res，1996，56（9）:2178-2184．

［9］白蒙，胡新榮．p53與宮頸癌的關(guān)系探討［J］．中國醫(yī)藥導報，2010，7（2）:11-12．

［10］LohruMMA，Ashcroft M，Kubbutat MH，etal．Contribution of two independent MdmZ-binding domains in p14 to p53 stabilization［J］．Curr Bial，2000，10（9）:539-542．

［11］喬麗娟，封全靈，趙靜．上皮性卵巢癌中Maspin、p27表達的相關(guān)性及意義［J］．中國婦幼保健，2010，25（10）:1382-1384．

［12］王永蓮，衛(wèi)建平．X染色體相關(guān)凋亡抑制蛋白及p53在卵巢上皮腫瘤的表達及意義［J］．中國藥物與臨床，2010，10（2）:160-161．

［13］Hogdall EV，Christensen L，Hogdall CK，etal．Distribution of p53 expression in tissue froM774 Danish ovarian tumour patients and its prognostic significance inovarian carcinomas［J］．APMIS，2008，116（5）:400-409．

［14］方世蘭，嚴倩，張永欣，等．Maspin蛋白在宮頸鱗癌中的表達及其與p53蛋白表達的關(guān)系［J］．中華婦幼臨床醫(yī)學雜志，2009，5（4）:41-43．

［15］Rose SL，F(xiàn)itzgerald MP，White NO，etal．Epigenetic regulation of maspin expression in human ovarian carcinoma cells［J］．Gynecol Oncol，2006，102（2）:319-324．

［16］Oshiro MM，Watts GS，Wozniak RJ，etal．Mutant p53 and aberrant cytosinemethylation cooperate to silence gene expression［J］．Oncegene，2003，22（23）:3624-3634．

［17］方世蘭，嚴倩，張永欣，等．Maspin與p53在宮頸鱗癌中的表達及相關(guān)性分析［J］．中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2009，10（5）:377-378．