潘明翔 王 維 裴 文

（浙江工業(yè)大學化學工程與材料學院，杭州 310014）

綜 述

手性銅試劑在羰基化合物加成反應中的應用

潘明翔 王 維 裴 文*

（浙江工業(yè)大學化學工程與材料學院，杭州 310014）

介紹了有機銅試劑具有價格低廉、毒性小、配位能力好等的優(yōu)點，總結了有機銅試劑在不飽和羰基化合物的不對稱共軛加成反應中的應用，特別是催化不飽和酯、硫酯、砜、醛和酮等α,β-不飽和羰基化合物的不對稱共軛加成反應，提出了手性銅試劑催化不對稱共軛加成反應在底物選擇上仍然具有一定的局限性，該反應的底物主要集中于酮類化合物，而砜類和醛類化合物報道較少，認為探索出適應性廣泛的手性銅催化劑配體將成為研究重點，同時，為了研究新的手性銅催化劑，應該不斷深入地研究反應機理。

手性銅試劑；共軛加成反應；羰基化合物

手性銅試劑在不對稱共軛加成反應中的應用受到了人們的高度關注，而不對稱共軛加成反應是有機合成中的重要反應之一[1]。1941年，Kharash等人首次報道了利用有機銅試劑催化的格式試劑與羰基化合物進行的加成反應[2]。Lippard等人在1988年由環(huán)己烯酮進行不對稱共軛加成，制得了2-取代的環(huán)己酮[3]。

有機銅試劑具有價格低廉、毒性小、配位能力好等優(yōu)點，近年來，其研究得到了廣泛的應用[2]。本文對有機銅試劑催化不飽和酯、硫酯、砜、醛和酮等α,β-不飽和羰基化合物的不對稱共軛加成反應進行了綜述，以期為化學工作者在今后的研究中具有較好的參考價值。

1 與酯的反應

2007年Beatriz Maciaā Ruiz等人使用雙二苯基磷酰聯萘（Tol-BINAP）/CuI催化 RMgBr和 α,β-不飽和硫代酸酯，尤其是不飽和的脂肪族的硫代酸酯得到了較好的對映選擇性（對映選擇性ee為99%）[4]：其中，R 為芳基、烴基，R1=甲基、乙基；t-BuOMe為甲基叔丁基醚，Me為甲基。

更重要的是，Tol-BINAP/CuI催化許多種格式試劑包括相對不活潑的MeMgBr和位阻較大的格式試劑，并且位阻較大的格式試劑在芳香族和脂肪族的α,β-不飽和硫代酸酯的1,4-加成中獲得了很好的對映選擇性。

2010年Jack Chang Hung Lee和Dennis G Hall報道了銅催化的含有硼原子的不飽和酯和硫代酸酯的反應（收率為 82%，ee為 98%）[5]：

通過條件優(yōu)化實驗發(fā)現Tol-BINAP是最合適的雙膦配體，CuI是最有效的銅試劑，格式試劑MeMgBr和PhMgBr使得甲基硫代酸酯的衍生物的收率和對映選擇性都有所提高。

2 與砜的反應

2008年Pieter H Bos等人使用CuCl/Tol-BINAP催化格式試劑用于α,β-不飽和的2-哌啶砜（產率為97%，ee 為 94%）[6]：

其中，R1、R2為烴基；Py 為吡啶。

這種方法廣泛適用于脂肪族類化合物，產率為88%～97%，ee為88%～94%。

3 與醛和酮的反應

Tomiok等自1992年起，報道了一系列關于脯氨酸衍生膦配體的研究用于銅催化的α,β-不飽和酮化合物的不對稱共軛加成反應中，反應在-78℃進行，得到了82%的收率和92%的選擇性[7-9]：

其中，t-Bu為叔丁基，Bu為丁基，Ph為苯基。

2008年Yasumasa Matsumoto等人應用對稱的手性氮雜環(huán)卡賓做配體，銅試劑催化3-取代的環(huán)酮[10]：

Cu(OTf)2為三氟甲磺酸銅，EeMgBr為溴乙烷的格式試劑。

他們通過合成不同的氮雜環(huán)卡賓做配體進行篩選，當Cu(OTf)2的摩爾分數為6%，溫度在0℃、反應時間在0.5 h時，收率為98%，ee為80%。

雖然對銅催化的環(huán)狀酮的研究已經比較廣泛，但是非環(huán)狀酮的反應條件仍受到限制，因此，Beatriz Macia′等人使用亞磷酰胺做配體，有機銅試劑催化非環(huán)狀的 α,β-不飽和酮[11]：

i-BuMgBr為溴異丁烷的格式試劑，i-Bu為異丁基。

試驗不同種的格式試劑用于脂肪族和芳香族的非環(huán)狀酮類化合物，反應溫度在-30℃、時間為1 h下，均得到較好的收率和對映選擇性。

2009 年 La?titia Palais和 Alexandre Alexakis報道了使用單膦配體的有機銅試劑催化格式試劑和環(huán)狀或非環(huán)狀的酮，并且嘗試使用不同的格式試劑進行反應，在溫和的實驗條件下，得到ee為86%，轉化率100%[12]：

其中，R為正辛基。

2010年Tim den Hartog等人使用Cu-Tol-BINAP作催化劑，用于4-氯代的不飽和酯、硫代酸酯和酮類化合物，其中在低溫-78℃的條件下催化酮類化合物，反應時間為16 h，收率可高達84%，ee為96%[13]。 如：

同時，Lae¨titia Palais等人首次報道了銅試劑催化格式試劑和α,β-不飽和醛類化合物的1,4-共軛加成反應，ee最高可達90%，更重要的是將2,4,6-三甲基苯磺酰氯（TMSCl）用于銅試劑催化格式試劑的反應中，使區(qū)域選擇性得到很大的提高，如以下反應[14]：

其中，CuTC為噻吩羧酸銅。

4 總結與展望

有機銅試劑催化的加成反應能夠得到比較好的結果（包括收率和選擇性），該類反應已成為化學家研究的熱點領域之一。雖然涌現了很多優(yōu)秀的配體，但在底物選擇上仍然具有一定的局限性，目前反應的底物主要集中于酮類化合物，然而以醛類和砜類化合物為底物的應用報道較少，因此，研究出底物適應性廣泛的手性配體將成為研究的重點；同時，為了研究出新型手性銅催化劑，應該不斷深入地研究反應機理。隨著研究的不斷深入，有機銅試劑在催化不飽和羰基化合物的不對稱共軛加成反應中必能得到更廣泛的應用。

[1]程傳玲,汪文良,劉艷芳.金屬試劑參與的α,β-不飽和羰基化合物的不對稱共軛加成反應研究進展[J].廣東化工,2010,37(8):28-29.

[2]Syuzanna R Harutyunyan,Tim den Hartog,Koen Geurts,et al.Catalytic asymmetric conjugate addition and allylic alkylation with grignard reagents[J].Chem Rev,2008,108:2824-2852.

[3]Villacorta G M,Rao C P,Lippard S L.Synthesis and reactivity of binuclear tropocoronand and related organocopper(Ⅰ)complexes.catalytic enantioselective conjugate addition of grignard reagents to 2-cyclohexen-1-one[J].J Am Chem Soc,1988,110:3175-3280.

[4]Beatriz Macia Ruiz,Koen Geurts M,Angeles Fernandez-Ibanez,et al.Highly versatile enantioselective conjugate addition of grignard reagents to α,β -unsaturated thioesters[J].Org Lett,2007,9(24):5123-5126.

[5]Jack Chang Hung Lee,Dennis G Hall.Chiral boronate derivatives via catalytic enantioselective conjugate addition of grignard reagents on 3-boronyl unsaturated esters and thioesters[J].J AM CHEM SOC,2010,132:5544-5545.

[6]Pieter H Bos,Adriaan J Minnaard,Ben L Feringa.Catalytic asymmetric conjugateaddition of grignard reagents to α,βunsaturated sulfones[J].Org Lett,2008,10(19):4219-4222.

[7]Nakagawa Y,Matsumoto K,Tomioka K.Approach to enantioselective conjugate lactam bearing phosophine group[J].Tetrahedron,2000,56:2857-2863.

[8]Kanai M,Koga K,Tomioka K.Enantioselective conjugate addition oforganocuprate using a chiral amidophosphine ligand[J].Tetrahedron Lett,1992,33:7193-7196.

[9]Nakagawa Y,Kanai M,Nagaoka Y,et al.Structure requirements of an external,chiral amidophosphine ligand for asymmetric reaction of an organocopper reagent[J].Tetrahedron Lett,1996,37:7805-7806.

[10]Yasumasa Matsumoto,Ken-ichi Yamada,Kiyoshi Tomioka.C2 symmetric chiral NHC ligand for asymmetric quaternary carbon constructing copper-catalyzed conjugate addition of grignard reagents to 3-substituted cyclohexenones[J].J Org Chem,2008,73:4578-4581.

[11]Beatriz Macia′,M Angeles Fernandez-Ibanez,Natasa Mrsic,et al.Copper-catalyzed enantioselective conjugate addition of Grignard reagents to acyclic enones using monodentate phosphoramidite ligands[J].Tetrahedron Letters,2008,49:1877-1880.

[12]La?titia Palais,Alexandre Alexakis.Copper-catalyzed asymmetric conjugate addition with grignard reagents and simplephos ligands[J].Tetrahedron:Asymmetry,2009,20:2866-2870.

[13]Tim den Hartog,Alena Rudolph,Beatriz Macia′,et al.Copper-catalyzed enantioselective synthesis of trans-1-alkyl-2-substituted cyclopropanes via tandem conjugate additionintramolecular enolate trapping[J].J AM CHEM SOC,2010,132(41):14349-14351.

[14]Lae¨titia Palais,Lucille Babel,Adrien Quintard,et al.Copper-catalyzed enantioselective 1,4-addition to α,β -unsaturated aldehydes[J].Org Lett,2010,12(9):1988-1991.

Application of Copper-participated Asymmetric Conjugate Addition of α,β-unsaturated Carbonyl Compounds

Pan Mingxiang,Wang Wei,Pei Wen

(College of Chemical Engineering&Materials Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014)

Organic Copper-reagent is characterized by less solvent toxicity,better coordination and moderate price.The review was on asymmetric conjugate addition of α,β-unsaturated compounds using Cu-catalysts.It mainly includes α,β-unsaturated thioesters, α,βunsaturated sulfones,α,β-unsaturated aldehydes and enones.The Application of Copper-participated Asymmetric Conjugate Addition is limited due to reactants，The reactants mostly concern on α,β-unsaturated enones, α,β-unsaturated sulfones and aldehydes are still lacking,it is key to develop new ligand of chiral Copper-catalyzed reagent and we should deeply search mechanism to appear new chiral Copper-catalyzed reagent.

Cu-catalysts；asymmetric conjugate addition;carbonyl compounds

TQ032.4

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2011.05.011

*通訊聯系人。E-mail：peiwen58@zjut.edu.cn

2011-04-12