張 彥許響生

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310014;2.衢州學(xué)院，浙江 衢州 324000）

研究與開發(fā)

2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯的合成

張 彥1,2許響生1

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310014;2.衢州學(xué)院，浙江 衢州 324000）

以甲氧亞甲基丙二酸二甲酯為原始料，與甲基異硫脲反應(yīng)制得2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯，考察了各反應(yīng)條件的影響，確立了較佳的工藝參數(shù)。結(jié)果表明，甲氧亞甲基丙二酸二甲酯、甲基異硫脲硫酸鹽與氫氧化鈉的摩爾投料比為1:1.1:3.3，溶劑乙醇與水體積比為1:1，在室溫下反應(yīng)3 h，用稀鹽酸調(diào)pH至2～3，收率達52.9%。產(chǎn)物經(jīng)1H NMR和MS表征證明結(jié)構(gòu)正確。

甲基異硫脲；2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯；合成

嘧啶衍生物廣泛存在于生物體及自然界中，其結(jié)構(gòu)特性和生物活性，在生理、藥理上都有重要作用[1-3]。作為反應(yīng)前體，是藥物合成中有用的藥效團，很多藥物分子都是通過嘧啶化合物衍生而來[4]。

嘧啶類物質(zhì)根據(jù)嘧啶環(huán)上連接的基團不同和連接方式不同，可大致分為6類：單取代嘧啶、2取代嘧啶、3取代嘧啶、4取代嘧啶、吡啶并嘧啶和噻唑并嘧啶[5]。2位取代4-羥基-5-嘧啶甲酸乙酯含有多種官能團，可以在多個部位進行衍生；而2、4位取代的2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯同樣含有多種官能團，可衍生出許多化合物，此類化合物可作為農(nóng)藥、醫(yī)藥合成的重要中間體[6]。文獻[7]中用甲基異硫脲代替尿素與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)，效果較好。

本研究用甲氧亞甲基丙二酸二甲酯與甲基異硫脲硫酸鹽反應(yīng)合成2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯。

1 實驗部分

1.1 合成路線

1.2 儀器與試劑

儀器：XT-4雙目體視顯微熔點儀，AV-300核磁共振儀，HP5989B質(zhì)譜儀。

試劑：甲氧亞甲基丙二酸二甲酯（C7H9O5）、甲基異硫脲硫酸鹽（C2H6N2S·1/2H2SO4）、氫氧化鈉等，均為分析純。

1.3 實驗步驟

1.3.1 甲基異硫脲硫酸鹽的制備

甲基異硫脲硫酸鹽可方便地從硫脲甲基化制得，收率可達94%[8]。反應(yīng)式如下：

1.3.2 2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯的制備

在配有電動攪拌、溫度計和回流冷凝管的250 mL四口燒瓶裝置，加入17.4 g（0.1 mol）的甲氧亞甲基丙二酸二甲酯、30.6 g（0.11 mol）甲基異硫脲硫酸鹽和60 mL乙醇，啟動攪拌。將13.2 g（0.33 mol）氫氧化鈉溶于60 mL水中，緩慢滴加，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)3 h。用質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%的稀鹽酸調(diào)pH至2～3，真空抽濾，濾餅用冰水淋洗數(shù)次，在80℃干燥至恒量。最后得白色固體10.6 g，收率52.9%，熔點208～210℃。

廣州古代皇家園林遺址，具有非常高的文化價值，應(yīng)重視其遺址的保護工作。一是保護南越國皇家園林遺產(chǎn)，重點保護南越王宮以及東部宮苑，拓展其作為研究嶺南地區(qū)秦漢時代園林藝術(shù)的寶貴文化價值。二是保護和拓展南漢國皇家園林遺產(chǎn)資源，重點保護現(xiàn)存的藥洲遺址，恢復(fù)古時文人酬唱之盛景。通過開發(fā)和利用，拓展廣州古代皇家園林遺產(chǎn)文化的內(nèi)容。通過構(gòu)建廣州古代皇家園林遺址公園，增加古代園林的文化內(nèi)容與景觀，從而豐實廣州古代的文化內(nèi)容。通過建設(shè)廣州皇家園林遺址公園，豐富廣州的遺址性公園景觀，增強嶺南園林的景觀資源，使其成為旅游資源的重要組成部分，從而推動社會經(jīng)濟的發(fā)展，為廣州城市的經(jīng)濟注入源源不斷的來源。

1HNMR （DMSO-d6）δ：2.5(3H，s，—SCH3)，3.7(3H，s，—OCH3)，8.4(1H，s，N=CH)，13.3(1H，br s，—OH)。MS圖中分子離子峰為200，與預(yù)期產(chǎn)物2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯的相對分子質(zhì)量一致。

2 結(jié)果與討論

分別考察了加料速度、投料比、反應(yīng)時間及后處理對反應(yīng)的影響。

2.1 加料速度對反應(yīng)的影響

實驗中，先將NaOH溶于水中，待冷卻至室溫后，緩慢滴加入甲氧亞甲基丙二酸二甲酯及甲基異硫脲硫酸鹽的反應(yīng)液中，因體系是放熱反應(yīng)，故不能將NaOH溶液直接快速加入到反應(yīng)體系中，否則將產(chǎn)生大的白色結(jié)塊物，影響反應(yīng)收率。

2.2 投料比對收率的影響

投料比對反應(yīng)收率有一定的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 甲氧亞甲基丙二酸二甲酯與甲基異硫脲摩爾比對反應(yīng)的影響Tab 1 The influence of the ratio on the product yield

從表1可以看出，甲氧亞甲基丙二酸二甲酯與甲基異硫脲的摩爾比為1:1.1時，收率達到52.9%。再增加投料比，收率提高不明顯，投料比較低時，反應(yīng)不完全。

2.3 反應(yīng)時間對收率的影響

時間對反應(yīng)結(jié)果有較大的影響，實驗數(shù)據(jù)見表2。

表2 反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響Tab 2 The influence of reaction time on product yield

從表2可以看出，隨著反應(yīng)時間的增加，收率有所增加，當(dāng)反應(yīng)時間達3 h后，體系反應(yīng)較完全；再延長反應(yīng)時間，收率提高不明顯。考慮收率及效率，反應(yīng)時間選擇3 h為佳。

2.4 后處理方式對反應(yīng)的影響

反應(yīng)后溶液中NaOH過量，2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯與NaOH生成相應(yīng)的鈉鹽，溶解度大，須用鹽酸酸化，將pH調(diào)到2～3，大量2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯從溶液中析出，通過洗滌抽濾就可以得到純度較好的產(chǎn)物。pH調(diào)到5～6也有較多固體析出，但收率不及pH為2～3時高。反應(yīng)后處理pH調(diào)至2～3為宜。

3 結(jié)論

本研究以甲氧亞甲基丙二酸二甲酯與甲基異硫脲硫酸鹽反應(yīng)合成2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸甲酯。優(yōu)化的工藝參數(shù)：甲氧亞甲基丙二酸二甲酯與甲基異硫脲硫酸鹽與氫氧化鈉的摩爾投料比為1:1.1:3.3，溶劑乙醇與水體積比為1:1，在室溫下反應(yīng)3 h，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%的稀鹽酸調(diào)pH至2～3，收率為52.9%。

該路線具有操作步驟簡單、反應(yīng)條件溫和、后處理方便及能耗少等優(yōu)點，具有較好的應(yīng)用前景。

[1]Jaink S,Chitrets,Minyar P B.Biological and medicinal significance of pyrimidines[J].Curr Sci,2006,90(6):793-803.

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Synthesis of 2-methylthio-4-hydroxyl-5-pyrimidine Methyl Formate

Zhang Yan1,2,Xu Xiangsheng1

(1.College of Chemical Engineering and Materials,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014;2.Quzhou College,Quzhou,Zhejiang 324000)

Using dimthyl methoxymethylenemalonateand 2-methyl-2-thiopseudourea as raw material to get 2-methylthio-4-hydroxyl-5-pyrimidine methyl formate.The influence of reaction conditions was investigated.The result showed that the molar ratio dimthyl methoxymethylenemalonate:2-methyl-2-thiopseudourea:sodium hydroxide was 1:1.1:3.3,the volume of ethanol:water was 1:1,then reacted at room temperature for 3 hours,used hydrochloric acid to adjust pH to 2～3,the yield was 52.9%.The products are confirmed by1H NMR and MS.

2-methyl-2-thiopseudourea;2-methylthio-4-hydroxyl-5-pyrimidine;methyl formate;synthesis

TQ254.1

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2011.05.006

2011-05-13