馬祖福，蔣元源，李麗，姚穎

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢 430030;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院2007級臨床醫(yī)學(xué)二大班，武漢 430030;3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430030)

尿路感染是臨床常見的感染性疾病，其中伴有復(fù)雜因素的患者，尿路感染的發(fā)生率較正常高12倍，且全身癥狀重，療程長，易復(fù)發(fā)。雖然抗菌藥物的不斷推陳出新大大提高尿路感染的治愈率，但復(fù)雜性尿路感染的治療仍然相當(dāng)棘手，濫用抗菌藥物可使尿路感染病原體分布發(fā)生改變，并誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥株產(chǎn)生，因此合理應(yīng)用抗菌藥物顯得尤為重要。筆者回顧性分析我院收治的188例復(fù)雜性尿路感染的臨床資料，探討尿路感染的致病菌分布及其對抗菌藥的耐藥情況，以指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2004年1月～2009年1月我院住院治療、尿病原體培養(yǎng)陽性的復(fù)雜性尿路感染患者188例，其中女137例，男51例;年齡16～70歲，中位年齡43歲。復(fù)雜性尿路感染指伴有尿路梗阻、尿流不暢、結(jié)石、尿路先天畸形及膀胱輸尿管反流等解剖和功能上的異常，或在慢性腎臟疾病基礎(chǔ)上發(fā)生的尿路感染［1］。

1.2 方法

1.2.1 尿病原體培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn) 所有患者均行清潔中段尿培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性者同時(shí)進(jìn)行抗菌藥物敏感實(shí)驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)參照全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程［2］。主要試驗(yàn)的抗菌藥物有氨芐西林、頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基苷類和碳青霉烯等。超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶(extended spetrumβ-lactanase，ESBLs)檢測按臨床實(shí)驗(yàn)室國際會議標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［3］。

1.2.2 細(xì)菌性尿路感染的陽性判斷標(biāo)準(zhǔn) 符合下列指標(biāo)之一者，結(jié)合臨床尿路感染癥狀可確認(rèn)。①正規(guī)清潔中段尿(要求尿停留在膀胱中＞4 h)培養(yǎng)桿菌定量≥105·mL-1或球菌≥104·mL-1;②膀胱穿刺的尿培養(yǎng)陽性;③正規(guī)清潔中段尿沉渣革蘭染色后用油鏡觀察，每個(gè)視野細(xì)菌＞1個(gè)，若無癥狀，需連續(xù)2次尿培養(yǎng)陽性，且細(xì)菌及亞型相同。

1.2.3 分析指標(biāo) 采用回顧性分析方法，記錄患者的年齡、性別、原發(fā)病、抗菌藥物使用以及尿路感染的復(fù)雜性因素等情況。同時(shí)統(tǒng)計(jì)分析致病菌分布情況，計(jì)算細(xì)菌耐藥率并比較各種抗菌藥物的敏感性，對3種或3種以上的抗菌藥物耐藥則定義為多重耐藥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 構(gòu)成比或率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’S精確概率計(jì)算法。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)雜因素和致病菌的分布 在188例培養(yǎng)陽性的尿路感染中，主要復(fù)雜因素包括:尿路結(jié)石、尿路梗阻、尿路畸形、膀胱-輸尿管返流、慢性腎臟病、多囊腎、神經(jīng)性膀胱、糖尿病腎病和妊娠等。其中≥2種復(fù)雜因素的77例(41.0%)，尿培養(yǎng)前曾經(jīng)使用過抗菌藥物110例(58.5%)，使用過兩種以上抗菌藥物47例(25.0%)。致病菌分布情況見表1。

2.2 復(fù)雜性尿路感染致病大腸埃希菌的耐藥情況引起復(fù)雜性尿路感染大腸埃希菌的耐藥情況見表2。多重耐藥大腸埃希菌有50例，發(fā)生率為65.8%。

2.3 復(fù)雜性尿路感染致病球菌的耐藥情況 引起復(fù)雜性尿路感染致病球菌的耐藥情況見表3。

2.4 ESBLs酶檢測結(jié)果 大腸埃希菌是最常見的產(chǎn)ESBLs菌株的細(xì)菌，陽性率為48.2% ，其次為肺炎克雷白桿菌，陽性率為41.2%。

2.5 臨床治療情況 188例復(fù)雜性尿路感染患者的治療嚴(yán)格按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物，治療10 d。按照第2屆全國腎臟病學(xué)術(shù)會議提出的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，178例治愈，治愈率94.7%。1 a內(nèi)復(fù)發(fā)72例，復(fù)發(fā)率高達(dá)40.4%。

表1 復(fù)雜性尿路感染的致病菌分布情況Tab．1 The distribution of pathogenic bacteria in complicated urinary tract infection

3 討論

相對于非復(fù)雜性尿路感染，復(fù)雜性尿路感染的致病微生物不僅種類廣，而且耐藥率高［4］。本組188例住院復(fù)雜性尿路感染的主要致病菌為大腸埃希菌，其次為腸球菌、肺炎克雷白桿菌、假單胞菌屬、不動桿菌屬和奇異變形桿菌等，混合感染和真菌感染率亦較高。與國外的文獻(xiàn)報(bào)道相似［5］，筆者亦發(fā)現(xiàn)腸球菌的感染率呈逐年上升，成為復(fù)雜性尿路感染的重要病原體，特別是住院患者，耐多種抗菌藥物，包括:青霉素G、氨芐西林、高濃度慶大霉素、喹諾酮類和紅霉素等。對于腎盂腎炎和多重抗藥性腸球菌引起的復(fù)雜尿路感染治療的潛在注射劑包括達(dá)托霉素和利奈唑胺等，氨基苷類或利福平可被看作是嚴(yán)重感染的輔助治療。

抗菌藥物的不斷創(chuàng)新提高尿路感染的治愈率，改善患者的預(yù)后，但其廣泛使用使尿路感染面臨新問題:①誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生;②致病菌可能發(fā)生變種;③二重感染的發(fā)生。引起尿路感染的細(xì)菌多為條件致病菌，本組188例住院復(fù)雜性尿路感染的主要致病菌對抗菌藥物亦有較高耐藥性，是反復(fù)發(fā)作和醫(yī)源性尿路感染的主要致病菌。此外，由于強(qiáng)效抗菌藥物的使用，二重感染率也在不斷上升。

表2 大腸埃希菌的耐藥情況Tab．2 Resistance of Escherichia coli 株

尿路感染細(xì)菌耐藥性呈逐年上升趨勢。引起住院復(fù)雜性尿路感染的大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率高達(dá)90.4%，對喹諾酮類藥物耐藥率高達(dá)66.1%，對復(fù)方磺胺甲唑的耐藥率也高達(dá)70.0%。多重耐藥大腸埃希菌有50例，發(fā)生率為66.8%。耐藥率高與部分患者反復(fù)使用抗菌藥物有關(guān)。筆者對居首位的致病大腸埃希菌進(jìn)行了耐藥性分析，結(jié)果顯示其對亞胺培南、美洛培南和哌拉西林/他唑巴坦敏感性最高，其次是阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢西丁、阿莫西林/克拉維酸和呋喃妥因;而對廣泛使用的氨芐西林、哌拉西林和喹諾酮類顯示高度耐藥性，說明這些藥物已不能單獨(dú)用于復(fù)雜性尿路感染的經(jīng)驗(yàn)治療。值得注意的是，即使添加了舒巴坦的氨芐西林耐藥率仍高達(dá)46.7%，而添加他唑巴坦的哌拉西林耐藥率明顯降低，為3.2%。喹諾酮類抗生素具有療效好，在腎臟和前列腺中藥物濃度高，無明顯腎毒性和可口服等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上被廣泛用于治療復(fù)雜性尿路感染，由此也導(dǎo)致了尿路感染致病菌對喹諾酮類藥物耐藥性迅速上升。西班牙報(bào)道大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥率在過去10 a中從3%上升為23%［6］。而本研究喹諾酮類藥物的耐藥率更高達(dá)66.1%。

本組藥敏分析結(jié)果顯示，尿路感染對頭孢菌素類抗生素耐藥率較高，均大于50%，可能和近年來頭孢菌素類抗生素廣泛使用造成耐藥率上升有關(guān)。本組檢出多例菌株為ESBLs酶陽性，大腸埃希菌和肺炎克雷白桿菌是最常見的產(chǎn)ESBLs菌株的細(xì)菌，應(yīng)用第3代頭孢菌素治療是導(dǎo)致產(chǎn)ESBLs菌株出現(xiàn)及傳播的主要因素。ESBLs是由細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)的由普通的β-內(nèi)酰胺酶基因突變而來，可在同種菌或異種菌間通過接合、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)導(dǎo)而轉(zhuǎn)移，使敏感菌變?yōu)槟退幘饑?yán)重的院內(nèi)交叉感染和院外耐藥菌的擴(kuò)散［7］。ESBLs水解青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南類藥物，使其喪失殺菌活性，故臨床若尿中檢出ESBLs陽性菌，不宜使用該類藥物治療。目前最有效的抗生素為碳青霉烯類，其次，頭孢西丁及含酶抑制劑的復(fù)合劑(如頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦等)、氨基苷類部分有效。

總之，大腸埃希菌仍是復(fù)雜性尿路感染的主要致病菌，但腸球菌、克雷白桿菌、陰溝腸桿菌等細(xì)菌比例有所增加。這些細(xì)菌耐藥性高，部分呈多重耐藥。復(fù)雜性尿路感染因存在泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能異常，致病菌范圍廣泛，常對一個(gè)或多個(gè)抗生素耐藥，臨床治療相對困難，具有起效慢、療程長、復(fù)發(fā)率高和細(xì)菌清除率低等特點(diǎn)。臨床治療應(yīng)盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物，也可根據(jù)尿液涂片革蘭染色結(jié)果先予以經(jīng)驗(yàn)性治療，再根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。口服還是靜脈用藥主要根據(jù)患者的感染程度、上尿路感染還是下尿路感染、全身中毒癥狀、外周血白細(xì)胞及C-反應(yīng)蛋白水平、原發(fā)病以及是否并發(fā)菌血癥或敗血癥等綜合考慮。常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)陰性者仍有癥狀或白細(xì)胞尿者一定要做中段尿高滲培養(yǎng)，判斷是否有L-型細(xì)菌感染。必要時(shí)還需做支原體、衣原體、真菌和結(jié)核桿菌等培養(yǎng)。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，必須選用抗菌譜能覆蓋所有可能相關(guān)病原的廣譜抗生素，首選碳青霉烯類、阿米卡星、頭孢他啶，而氨芐西林、復(fù)方磺胺甲唑和喹諾酮類不宜作為經(jīng)驗(yàn)用藥。復(fù)雜性尿路感染總的治療原則:治療徹底+定期復(fù)查。

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