茅江峰，伍學(xué)焱，盧雙玉，聶 敏

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

·論著·

單次或重復(fù)曲普瑞林興奮試驗(yàn)對(duì)特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥和體質(zhì)性青春發(fā)育延遲鑒別診斷的作用

茅江峰，伍學(xué)焱，盧雙玉，聶 敏

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

目的探討單次和兩次黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物(曲普瑞林)興奮試驗(yàn)在鑒別診斷特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)和體質(zhì)性青春發(fā)育延遲(CDP)中的作用。方法對(duì)133例(IHH 86例、CDP 47例)14歲后仍無(wú)青春發(fā)育表現(xiàn)的男性患者，進(jìn)行曲普瑞林興奮試驗(yàn)，并隨訪24～48個(gè)月直至確診。其中，有9例IHH患者和13例CDP患者在初診1年后再次進(jìn)行曲普瑞林興奮試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-睪丸軸功能的動(dòng)態(tài)變化。通過(guò)分析曲普瑞林興奮試驗(yàn)黃體生成素(LH)峰值和診斷的相關(guān)性，以及兩次興奮試驗(yàn)中LH峰值的變化，評(píng)價(jià)單次和兩次曲普瑞林興奮試驗(yàn)在鑒別診斷IHH和CDP中的作用。結(jié)果單次曲普瑞林興奮試驗(yàn)中，IHH患者LH峰值(1.9±1.2)U/L顯著低于CDP患者LH峰值(13.7±8.3)U/L(P<0.01)。有75例(87.2%)IHH患者，LH峰值<4 U/L,而CDP患者只有2例(4.3%)LH峰值<4 U/L。以曲普瑞林興奮試驗(yàn)LH峰值<4 U/L為IHH的標(biāo)準(zhǔn)，敏感性為87.2%、特異性為95.7%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為97.4%。隨診1年后第2次曲普瑞林興奮試驗(yàn)中，9例IHH患者的LH峰值從(4.7±2.5)U/L升高到(5.1±3.3)U/L(P=0.78)，而13例CDP患者的LH峰值從(10.7±3.3)U/L增加到(24.5±5.7)U/L(P<0.05)。結(jié)論單次曲普瑞林興奮試驗(yàn)可對(duì)90.2%的IHH和CDP患者作出有效鑒別診斷。對(duì)部分診斷困難的青春發(fā)育延遲患者，間隔1年后行第2次曲普瑞林興奮試驗(yàn)，有助于評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-睪丸軸功能的動(dòng)態(tài)變化，為IHH和CDP的確診提供更多依據(jù)。

曲普瑞林興奮試驗(yàn)；特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥；體質(zhì)性青春發(fā)育延遲；下丘腦-垂體-性腺軸功能

多種因素包括基因、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)、慢性疾病、類固醇性藥物治療等，都可能導(dǎo)致男性青春發(fā)育延遲。其中最常見(jiàn)的兩類疾病為特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)和體質(zhì)性青春發(fā)育延遲(constitutional delayed puberty, CDP)。對(duì)于IHH患者，需終身睪酮替代治療。當(dāng)患者有生育需求時(shí)，可予促精子生成治療。對(duì)于CDP患者，隨診觀察或短時(shí)期睪酮補(bǔ)充治療均為合理的可選方案。兩者均可表現(xiàn)為小陰莖、小睪丸以及青春發(fā)育延遲，給臨床鑒別診斷和治療方案的選擇帶來(lái)一定困難。曲普瑞林是黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH)類似物，可與垂體LHRH受體結(jié)合促進(jìn)黃體生成素(luteinizing hormone，LH)和卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH)的分泌。目前國(guó)內(nèi)難以通過(guò)合法途徑獲得LHRH，因此常選用曲普瑞林100 μg替代傳統(tǒng)的LHRH興奮試驗(yàn)，定量評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-睪丸軸功能，為青春發(fā)育異常疾病的診斷提供依據(jù)[1]。本研究對(duì)133例14歲后仍無(wú)青春發(fā)育的男性患者行曲普瑞林興奮試驗(yàn)，結(jié)合患者最后的診斷和隨診(24～48個(gè)月)資料，評(píng)價(jià)單次和兩次曲普瑞林興奮試驗(yàn)在鑒別診斷IHH和CDP中的作用。

對(duì)象和方法

對(duì)象選取2006年1月至2009年1月因青春不發(fā)育到北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的男性患者133例，年齡14～28歲，平均(17.9±5.7)歲； 根據(jù)病史、體格檢查和輔助檢查，完成初步診斷，并通過(guò)2～4年隨訪以確診；CDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：14歲后始出現(xiàn)青春發(fā)育，隨診過(guò)程中總睪酮水平可逐漸升高到>3.5 nmol/L[1]，共47例；IHH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者在18歲仍無(wú)青春發(fā)育，且骨齡≥12歲，總睪酮水平<3.5 nmol/L，F(xiàn)SH、LH水平正?；蚪档蚚1]，共86例。所有患者在接受曲譜瑞林興奮試驗(yàn)的時(shí)候，骨齡均不小于10歲。

曲普瑞林興奮試驗(yàn)空腹?fàn)顟B(tài)8 am進(jìn)行，肌注曲普瑞林100 μg，在0和60 min靜脈取血2 ml，測(cè)定血漿FSH和LH水平。所有患者在初診時(shí)完成曲普瑞林興奮試驗(yàn)。間隔3～6個(gè)月隨訪1次。已確診為IHH的患者，開(kāi)始口服睪酮補(bǔ)充治療。未確診患者，暫不用藥物治療，僅隨診觀察性激素水平和睪丸體積變化。其中有最終已確診為IHH的9例和CDP的13例患者，在隨訪1年時(shí)重復(fù)了曲普瑞林興奮試驗(yàn)。本研究采用的曲譜瑞林，由輝凌制藥公司生產(chǎn)，劑量為每支100 μg。

青春發(fā)育的評(píng)價(jià)方法和激素測(cè)定方法用Prader睪丸計(jì)測(cè)定患者睪丸的體積。選用Gruelich-Pyle法評(píng)價(jià)患者骨齡。由同一位經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的內(nèi)分泌科醫(yī)生，以Tanner分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)整個(gè)研究過(guò)程中患者的外生殖器和陰毛發(fā)育程度進(jìn)行半定量分級(jí)。采用第3代化學(xué)發(fā)光法，測(cè)定患者的FSH、LH、E2和T水平(均重復(fù)測(cè)定2次以上，取其均值)。LH和FSH最小測(cè)定值為0.01 uIU/ml。測(cè)定FSH、LH和T的批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為3.5%和3.6%，3.5%和3.7%以及2.8%和3.2%。

結(jié) 果

IHH和CDP患者的臨床特點(diǎn)初診時(shí)，CDP組患者的睪丸體積、基線狀態(tài)LH和T水平，均顯著高于IHH組(P均<0.05)，但兩組數(shù)據(jù)存在較大范圍重疊，多數(shù)患者難以據(jù)此作出診斷和鑒別診斷(表1)。

表 1 IHH、CDP患者的臨床特點(diǎn)及曲普瑞林興奮試驗(yàn)LH峰值的差異

IHH：特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥；CDP：體質(zhì)性青春發(fā)育延遲；LH:黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；和IHH比較，aP<0.05，bP<0.01

IHH: idiopathic hypogonadotropic hypogonadism; CDP: constitutional delayed puberty;LH: luteinizing hormone; FSH: follicular stimulating hormone;aP<0.05,bP<0.01 compared with IHH group

單次曲普瑞林興奮試驗(yàn)LH峰值87.2%的IHH患者LH峰值小于4 U/L，而96%的CDP患者LH峰值大于4 U/L(圖1)。如以LH峰值<4 U/L作為IHH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性為87.2%、特異性為95.7%、準(zhǔn)確性為90.2%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為97.4%、陰性預(yù)測(cè)值為80.4%。即90.2%的青春發(fā)育延遲患者，可通過(guò)單次曲普瑞林興奮試驗(yàn)得到確診。

重復(fù)曲普瑞林興奮試驗(yàn)LH峰值在初診1年后，對(duì)部分診斷尚不明確患者，重復(fù)曲普瑞林興奮試驗(yàn)(表2)。IHH患者(n=9)的LH峰值較初診時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.78)，而CDP患者(n=13)的LH峰值較1年前明顯升高(P<0.05)。

LHmax：曲普瑞林興奮試驗(yàn)中60 min時(shí)刻的LH水平LHmax：the level of LH at 60 minutes in triptorelin stimulating test

表 2 部分IHH和CDP患者在1年后復(fù)查曲普瑞林興奮試驗(yàn)LH峰值的變化

和IHH組比較，aP<0.05；和初診比較，bP<0.05

aP<0.05 compared with IHH group；bP<0.05 compared with first triptorelin stimulating test

討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，95%的中國(guó)男童在9～12歲出現(xiàn)青春發(fā)育[2]。考慮到基因、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、營(yíng)養(yǎng)、慢性疾病等眾多因素對(duì)青春發(fā)育的影響，目前把14歲后才開(kāi)始自發(fā)出現(xiàn)青春發(fā)育者定義為CDP。18歲后仍無(wú)青春發(fā)育，促性腺激素和睪酮水平明顯降低，并且無(wú)明確病因者，診斷為IHH。上述兩種疾病的治療方案和預(yù)后完全不同，前者可不經(jīng)治療就能自發(fā)地完成青春發(fā)育，且達(dá)到正常成年男性的第二性征程度和具有正常的生精能力；后者則需要終生接受性激素替代治療。盡管理論上來(lái)說(shuō)只要經(jīng)過(guò)足夠長(zhǎng)時(shí)間的隨診，最終就能準(zhǔn)確地將二者區(qū)分開(kāi)來(lái)；但實(shí)際臨床工作中，長(zhǎng)時(shí)間得不到確診并獲得合理有效地治療，患者及其家屬均會(huì)經(jīng)歷心理壓力和不安。因此，盡早確診具有重要的臨床價(jià)值。

經(jīng)典的LHRH興奮試驗(yàn)，有助于CDP和IHH的鑒別診斷[3]。在經(jīng)典LHRH興奮試驗(yàn)中，如患者同時(shí)達(dá)到血清LH峰值≥8 IU/L,血清LH增加值(LH峰值-LH基線值)≥5 IU/L兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),則靈敏度和特異度分別為93.7%和93.3%[3]。但因國(guó)內(nèi)缺少合法途徑獲得LHRH，因此常用曲普瑞林替代LHRH興奮試驗(yàn)[4-5]。和LHRH相比，曲普瑞林和LHRH受體的結(jié)合力更強(qiáng)，抗酶分解能力更強(qiáng)，半衰期延長(zhǎng)到約12 h[6]。本研究早期的研究結(jié)果顯示，曲普瑞林興奮試驗(yàn)可靠性高，肌肉注射后血FSH和LH穩(wěn)定升高，LH峰值在60 min出現(xiàn)。此興奮試驗(yàn)可有效量化評(píng)價(jià)不同疾病患者下丘腦-垂體-性腺軸功能，對(duì)鑒別診斷不同原因?qū)е碌男栽缡旌颓啻喊l(fā)育延遲疾病具有重要意義[7]。

本研究顯示，總體上，IHH和CDP人群的基線LH水平、睪酮水平和睪丸體積差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組數(shù)據(jù)之間存在較大重疊，不能為兩種疾病的鑒別診斷提供充分證據(jù)。而在曲普瑞林興奮試驗(yàn)后，兩組患者的LH峰值水平發(fā)生明顯分離。87.2%的IHH患者，LHmax水平<4 U/L，而95.7%的CDP患者，LHmax水平>4 U/L。以LH<4 U/L為IHH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為97.4%。

一直以來(lái)，CDP的診斷依賴于長(zhǎng)期的隨訪觀察，其青春發(fā)育時(shí)間存在很大變異，個(gè)別患者在20～24歲才出現(xiàn)青春發(fā)育?？傮w上，他們的下丘腦-垂體-睪丸軸功能，處于一個(gè)動(dòng)態(tài)變化并且逐漸成熟的過(guò)程中。因此，單次曲普瑞林興奮試驗(yàn)、LH峰值僅反映了某時(shí)刻的性腺軸功能狀態(tài)，并不能全面反映性腺軸功能的動(dòng)態(tài)變化。另一方面，個(gè)別下丘腦-垂體-性腺軸功能尚有殘存的IHH患者(又稱為部分性IHH)，可分泌低于正常成年男性水平的LH和FSH，其睪丸體積也會(huì)增大到3～4 ml，但其第二性征發(fā)育始終不能達(dá)到正常水平。對(duì)此類患者，單次曲普瑞林興奮試驗(yàn)的LH峰值，可能會(huì)高于典型的IHH患者。因此，筆者嘗試在隨訪中進(jìn)行第2次曲普瑞林興奮試驗(yàn)，以期量化評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸功能的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示，CDP患者，第2次曲普瑞林興奮試驗(yàn)LH峰值較初診時(shí)明顯升高，而絕大多數(shù)IHH患者，LH峰值較前無(wú)升高。所以能較容易地將此兩類患者區(qū)分開(kāi)來(lái)。

但有個(gè)別IHH患者，在睪酮替代治療3～20年后，下丘腦-垂體-睪丸軸功能可恢復(fù)正常，稱之為“IHH逆轉(zhuǎn)(reversal)”[1]。目前對(duì)逆轉(zhuǎn)的機(jī)制尚不明確，可能和長(zhǎng)期睪酮替代治療對(duì)下丘腦促性腺激素釋放激素神經(jīng)元的功能重塑或不同基因病變導(dǎo)致的IHH有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)12個(gè)基因突變可導(dǎo)致IHH，其中6個(gè)基因在最近4年才得到證實(shí)，如PROKR2、Kisspeptin/Kiss1R系統(tǒng)和TAC3/TACR3系統(tǒng)的基因[8]。約70%的IHH患者，至今仍未能找到突變基因[8]，提示有更多基因參與了IHH發(fā)病機(jī)制。這也解釋了IHH臨床表現(xiàn)的多樣性及發(fā)生逆轉(zhuǎn)的復(fù)雜性。鑒于此，也可將體質(zhì)性青春發(fā)育延遲，看成是IHH人群臨床表現(xiàn)的一種特例[1,8]?？紤]到CDP和IHH在發(fā)病機(jī)制上可能存在密切聯(lián)系，筆者認(rèn)為，無(wú)論從理論上還是實(shí)踐中，曲普瑞林興奮試驗(yàn)并不能把兩者截然分開(kāi)。但另一方面，通過(guò)定量評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸功能，曲普瑞林興奮試驗(yàn)為兩者的鑒別診斷和治療方向選擇提供了十分有價(jià)值的幫助。例如，LH峰值較高的IHH患者，睪丸體積可增大到3～4 ml，這是將來(lái)促精子生成治療成功的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[9]。

綜上，本研究顯示，90.2%的青春發(fā)育延遲患者可通過(guò)單次曲普瑞林興奮試驗(yàn)明確診斷。LH峰值<4 U/L對(duì)確診IHH的意義更大。對(duì)暫時(shí)明確診斷存在困難的患者，需在隨訪中重復(fù)曲普瑞林興奮試驗(yàn)，動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸功能的變化。如LH峰值較前有明顯升高，則提示體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的診斷。

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ClinicalValuesofSingleorRepeatedTriptorelinStimulatingTestintheDifferentialDiagnosisbetweenIdiopathicHypogonadotropicHypogonadismandConstitutionalDelayedPuberty

MAO Jiang-feng，WU Xue-yan, LU Shuang-yu, NIE Min

Department of Endocrinology，Key Laboratory of Ministry of Health，PUMC Hospital， CAMS and PUMC，Beijing 100730,China

WU Xue-yan Tel：010-65295073，E-mail: wsheyan@vip.sina.com

ObjectiveTo investigate the values of single or repeated luteinizing hormone (LH) releasing hormone analogue (triptorelin) stimulating test in the differential diagnosis between idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH) and constitutional delayed puberty(CDP).MethodsMale patients (n=133) without puberty onset after the age of 14 were recruited for triptorelin stimulating test and were followed up for 24 - 48 months until the diagnosis were confirmed: 86 were IHH and the other 47 were CDP. Repeated triptorelin stimulating tests were conducted in 9 IHH patients and 13 CDP patients one year after the first stimulating tests with an attempt to evaluate the dynamic change of hypothalamus-pituitary-testis axis function. The relationship between the final diagnosis and the peak LH value (LHmax), and the changes of repeated LHmax were investigated.ResultsIn the single triptorelin stimulating test, LHmax was (1.9±1.2)U/L in IHH group, which was significantly lower than that in CDP group [(13.7±8.3)U/L] (P<0.01); 75 IHH patients (87.2%) had a LHmax lower than 4 U/L, while only 2 CDP patients (4.3%) had a LHmax lower than 4 U/L. When LHmax<4U/L was used as a criteria for the diagnosis of IHH, the single triptorelin stimulating test had a sensitivity of 87.2%, a specificity of 95.7%, and a positive predictive value of 97.4%. The repeated triptorelin stimulating tests performed one year later showed that the LHmax in the 9 IHH patients increased from (4.7±2.5) U/L to (5.1±3.3)U/L (P=0.78), while that in the 13 CDP patients increased from (10.7±3.3) U/L to (24.5±5.7) U/L (P<0.05).ConclusionsA single triptorelin stimulating test is highly effective in differentiating IHH from CDP. For some patients without definitive diagnosis, a repeated triptorelin stimulating test performed one year later may provide more valuable information on the dynamic change of the hypothalamus-pituitary-testis axis function.

triptorelin stimulating test; idiopathic hypogonadotropic hypogonadism; constitutional delayed puberty; hypothala- mus-pituitary-gonad axis function

ActaAcadMedSin, 2011,33(5):566-570

伍學(xué)焱 電話：010-65295073，電子郵件：wsheyan@vip.sina.com

R584.2

A

1000-503X(2011)05-0566-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.05.017

2011-02-21)