郭烏蘭，唐 勇，韓學(xué)堯，紀(jì)立農(nóng)

北京大學(xué) 人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100044

·論著·

中國(guó)漢族人群過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ基因Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)性的Meta分析

郭烏蘭，唐 勇，韓學(xué)堯，紀(jì)立農(nóng)

北京大學(xué) 人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100044

目的評(píng)價(jià)中國(guó)漢族人群過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ( PPARγ)基因多態(tài)性Pro12Ala與2型糖尿病的相關(guān)性。方法以“PPARγ”、“pparg”、“Pro12Ala”、“type 2 diabetes”、“Chinese”、“過(guò)氧化物酶增殖劑激活受體”、“2型糖尿病”為檢索詞，全面檢索2型糖尿病與Pro12Ala相關(guān)的文獻(xiàn)，用stata 11.0 進(jìn)行Meta 分析，對(duì)研究數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)比(OR)值進(jìn)行合并，并評(píng)價(jià)分析結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性。結(jié)果(1)檢索到22篇，其中17篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包含了3927例2型糖尿患者和3364例正常對(duì)照，共7921名。納入研究人群同質(zhì)性較好，無(wú)顯著發(fā)表偏倚。(2)次要等位基因Ala12在正常人和2型糖尿病患者中的頻率分別為4.8%與4.6%。在顯性和加性遺傳模式下，次要等位基因攜帶者相對(duì)于未攜帶者的OR值分別為0.95(95%CI:0.80,1.12)和0.93(95%CI:0.79,1.09)。結(jié)論中國(guó)漢族人群 PPARγ基因多態(tài)性Pro12Ala與2型糖尿病無(wú)相關(guān)性。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體；Pro12Ala；糖尿病，2型；Meta 分析

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)是一類(lèi)配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員。PPARγ是3種亞型之一，其基因定位于染色體3p25。PPARγ主要表達(dá)于脂肪組織[1]，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程[2]，參與脂肪細(xì)胞的凋亡[3]， PPAR 基因功能缺失突變可以導(dǎo)致脂肪萎縮[4]。PPARγ是噻唑烷二酮類(lèi)藥物作用的靶分子，激活PPARγ可以增加胰島素的敏感性[5]。PPARγ基因外顯子2的第12位密碼子CCA→GCA突變，造成脯氨酸變?yōu)楸彼?，?Pro12Ala多態(tài)性。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，脯氨酸變?yōu)楸彼峥梢栽黾右葝u素敏感性[6-7]。有研究顯示，等位基因Ala12攜帶者體重指數(shù)(body mass index，BMI)較高[8-10]，可能是肥胖的危險(xiǎn)因子。由于肥胖和胰島素抵抗是2型糖尿病的重要病因，因此推測(cè) PPARγ基因Pro12Ala多態(tài)性可能與2型糖尿病的發(fā)病相關(guān)。Pro12Ala是PPARγ基因多態(tài)性中較常見(jiàn)的多態(tài)性改變，Deeb等[11]首先提出Ala12可能是2型糖尿病的保護(hù)因子的觀點(diǎn)。而中國(guó)Ala12與2型糖尿病的多篇關(guān)聯(lián)研究結(jié)論不一，且存在由于研究樣本量小而導(dǎo)致的研究把握度不夠的問(wèn)題，已發(fā)表研究的最大把握度為0.18[12]。因此有必要對(duì)已發(fā)表的中國(guó)漢族人群PPARγ多態(tài)性位點(diǎn)Pro12Ala與2型糖尿病相關(guān)性的病例對(duì)照研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，旨在明確中國(guó)漢族人群2型糖尿病發(fā)病的遺傳易感性機(jī)制。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象已發(fā)表的我國(guó)漢族人群2型糖尿病與PPARγ基因多態(tài)性Pro12Ala (rs1801282)相關(guān)性的病例對(duì)照研究文獻(xiàn)。觀察指標(biāo)為病例和正常對(duì)照兩組在顯性模式及加性模式下，次要等位基因攜帶者相對(duì)于未攜帶者的優(yōu)勢(shì)比(odds ratios，OR)值。

研究方法

資料來(lái)源：“PPARγ”、“pparg”、“Pro12Ala”、“type 2 diabetes”、“Chinese”為檢索詞，檢索美國(guó)醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(Medline, 1989年至2011年)；以“過(guò)氧化物酶增殖激活受體”、“PPARγ”、“pparg”、“Pro12Ala”、“rs1801282”，“T2DM”為檢索詞，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI，1989年至2011年)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)維普(VIP，1989年至2011年)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang DATA, 1989年至2011年)。收集關(guān)于中國(guó)漢族人群PPARγ基因Pro12Ala (rs1801282)單核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)性的文獻(xiàn)。最后檢索日期為2011年2月18日。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計(jì)均為病例對(duì)照研究。研究對(duì)象為中國(guó)漢族人群。(2)病例組2型糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)研究提供的原始數(shù)據(jù)齊全，可算得OR值及95%CI；對(duì)照組符合Hardy-Weinberg 平衡。(4)數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道，取最近發(fā)表的文獻(xiàn)。

數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析

對(duì)各研究病例組和對(duì)照組的基因型分布分別進(jìn)行Hardy-Weinberg 平衡檢驗(yàn)并應(yīng)用Quanto軟件計(jì)算各入組研究的把握度，Lee等[13]報(bào)道中國(guó)人群等位基因Ala12的頻率為0.058，OR值為1.2，α=0.05。Yang等[14]中國(guó)人群2型糖尿病患病率為9.7%。

整理出病例組和對(duì)照組Pro12Ala位點(diǎn)基因分型(PP、PA、AA)頻數(shù)。由于基因型AA在中國(guó)人群中頻率較低，故僅在顯性及加性遺傳模式下，用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件的卡方檢驗(yàn)?zāi)K計(jì)算各研究的OR值(95%CI)。

異質(zhì)性分析及統(tǒng)計(jì)模型選擇：對(duì)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochran’s Q 檢驗(yàn)，P≤0.1認(rèn)為異質(zhì)性顯著[15]。同時(shí)計(jì)算I2，對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行量化評(píng)價(jià)[15-17]。統(tǒng)計(jì)模型選擇：根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果選擇OR值的合并方法，如果異質(zhì)性顯著，使用D-L隨機(jī)效應(yīng)模型(R)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[18]。如果異質(zhì)性不顯著，用M-H固定效應(yīng)模型(F)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[19]。

發(fā)表偏倚的評(píng)估：發(fā)表偏倚的評(píng)估采用漏斗圖分析法，用Egger線(xiàn)性回歸模型檢驗(yàn)漏洞圖的對(duì)稱(chēng)性，若Egger 線(xiàn)性回歸方程截距的的95%CI包括0，且P>0.1, 可推斷漏洞圖對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯發(fā)表偏倚[20-21]。

敏感性分析：比較依次排除各研究后的Meta分析結(jié)果，判斷被排除的研究對(duì)合并OR值的影響程度，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性[22-23]。改變效應(yīng)模型：分別用隨機(jī)及固定效應(yīng)模型對(duì)入選研究進(jìn)行Meta 分析，觀察改變模型后合并OR值有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)變化。Meta 分析所用軟件為STATA 11.00，所用命令為metan、metabias和metainf。

結(jié) 果

文獻(xiàn)基本情況共檢索到文獻(xiàn)22篇，有3篇文獻(xiàn)[24-26]所提供數(shù)據(jù)不全，2篇文獻(xiàn)[27-28]對(duì)照組基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡，予以剔除。最終納入研究17篇，共7921例我國(guó)漢族人，糖尿病組3927例，正常對(duì)照組3364名(表1)。其中，Ala12在中國(guó)漢族正常人和2型糖尿病患者中的頻率分別為4.8%與4.6%。Meta 分析的把握度為0.71。

表 1 中國(guó)漢族人群Pro12Ala 多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)性病例對(duì)照研究資料

(續(xù)表)

HWE：哈德溫伯格平衡；OR：優(yōu)勢(shì)比；CI：可信區(qū)間；T2DM:2型糖尿病
HWE：Hardy-Weinberg equilibrium；OR：odds ratios；CI：confidence interval；T2DM：type 2 diabetes mellitus

納入研究的數(shù)據(jù)分析結(jié)果

異質(zhì)性分析及效應(yīng)量的合并：根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(表2)，在顯性及加性模式下，I2分別為11.4%，4%，P>0.1，Meta分析采用M—H固定效應(yīng)模型(F)。

發(fā)表偏倚評(píng)估：采用STATA 11.0 軟件進(jìn)行Egger發(fā)表偏倚分析，顯性及加性遺傳模式下，Egger 線(xiàn)性回歸方程的截距及95%CI分別為0.61(-2.02,1.22)及0.63(-2.03,1.26)，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量對(duì)應(yīng)P值都大于0.1(表2)。

合并OR值的計(jì)算：在顯性及加性遺傳模式下，合并OR分別為0.95(95%CI:0.80,1.12)和0.93(95%CI:0.79,1.09)(表2)。

敏感性分析：依次去掉各研究，分別計(jì)算合并OR值，結(jié)果顯示去掉任何一個(gè)研究，對(duì)合并OR值影響不大(圖1)。改變效應(yīng)模型：采用隨機(jī)效應(yīng)模型，在顯性及加性遺傳模式下，合并OR值分別0.93(0.79,1.11)及0.91(0.76,1.09)，與應(yīng)用固定效應(yīng)模型相比，OR值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異變化(表2)。

討 論

本文納入研究17篇，共7921例中國(guó)漢族人，糖尿病組3927例，正常對(duì)照組3364名，其中1篇文獻(xiàn)[10]研究人群為中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的中國(guó)人，其余均為大陸地區(qū)中國(guó)人。次要等位基因Ala12在正常人和2型糖尿病患者中的頻率分別為4.8%與4.6%。有2篇研究[29-30]顯示Pro12Ala與2型糖尿病有相關(guān)性，其余15篇均未顯示相關(guān)性。Meta分析結(jié)果為，在顯性及加性遺傳模式下，OR值分別為0.95(95%CI:0.80,1.12)和0.93(95%CI:0.79,1.09)，表明中國(guó)漢族人群Pro12Ala與2型糖尿病無(wú)顯著相關(guān)性。

表 2 中國(guó)漢族人群PPARγ基因多態(tài)性Pro12Ala與T2DM相關(guān)性的Meta 分析

F:固定效應(yīng)模型；R：隨機(jī)效應(yīng)模型

F: fixed effect model；R:random effect model

橫坐標(biāo)表示依次刪除縱坐標(biāo)的研究后，剩下的研究的合并OR值及95% CIThe summarized OR[95%CI] was indicaded by each horizontal line and the remainder were reanalyzed

Pro12Ala是PPARγ基因多態(tài)性中較常見(jiàn)的多態(tài)性改變，Deeb等[11]在研究美籍日本人Pro12Ala 多態(tài)性與2型糖尿病之間相關(guān)性時(shí)首先提出Ala12可能是2型糖尿病的保護(hù)因子的觀點(diǎn)(OR=0.23，P=0.028)。Altshuler等[31]在北歐人群中發(fā)現(xiàn)，Ala12等位基因?qū)?型糖尿病有保護(hù)性作用(OR=0.8，P=0.002)。Gouda等[32]報(bào)道了包括中國(guó)及日本在內(nèi)的東亞人Pro12Ala 多態(tài)性與2型糖尿病之間相關(guān)性的Meta分析，結(jié)果顯示攜帶Ala12等位基因可以使2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低20%。

有報(bào)道顯示中國(guó)人和日本人Ala12等位基因頻率分別為0.058和0.027，樣本量分別為274和226人[13]。本研究中等位基因Ala12在中國(guó)漢族正常人群和糖尿病人群的頻率分別為為0.048和0.046。Mori等[33]報(bào)道的日本人Ala12在正常人和2型糖尿病人群中的頻率分別為0.024和0.041(P=0.000054)，樣本量為3413人(2型糖尿病組=2201，正常對(duì)照組=1212)?？梢钥吹?，Ala12在日本正常人中的頻率低于中國(guó)正常人群，而在2型糖尿病人群中，頻率相差不大。說(shuō)明Ala12在中國(guó)人和日本人群中的分布存在種族差異。對(duì)于Gouda等[32]對(duì)東亞人所做Meta分析得出“攜帶Ala12等位基因可以使2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低20%”的結(jié)論，由于納入研究的人群中日本人所占比例較大，所得出的結(jié)論并不適合中國(guó)漢族人群，對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行單獨(dú)分析具有重要意義。

本研究的把握度值為0.71，建議檢驗(yàn)效能大于0.8，認(rèn)為結(jié)果可靠[34]。是否高Ala12 頻率與2型糖尿病相關(guān)尚需進(jìn)一步增大樣本量予以證實(shí)。

由于大部分研究[8-9, 12, 30, 35-38]缺乏BMI、年齡的分層數(shù)據(jù)，因此本研究沒(méi)有根據(jù)年齡、BMI進(jìn)行Meta亞組分析，無(wú)法排除Meta 分析的結(jié)果可能受到混在因素的影響。

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Meta-analysisoftheAssociationofPro12AlaPolymorphismofPeroxisomeProliferatorActivatedReceptorγGenewithType2DiabetesinChineseHanPopulation

GUO Wu-lan，TANG Yong，HAN Xue-yao，JI Li-nong

Department of Endocrinology，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044， China

JI Li-nong E-mail:jiln@bjmu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the association of Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator activated receptor γ(PPARγ) gene with type 2 diabetes (T2DM)in Chinese Han population.MethodsThe present investigation was carried out using the keywords “PPARγ”，“pparg”，“Pro12Ala”，“type 2 diabetes”, and“Chinese. The odds ratios(OR) for Ala12 used as the metric of choice were calculated in the dominant and additive model separately. The Meta-analysis was conducted by softeware STATA 11.0.Results(1) We identified 22 studies, of which 17 studies involving 3927 type 2 diabetes cases and 3364 controls fell into the inclusion criteria. The analysis indicated no significant inter-study heterogeneity and publication bias. (2) The frequencies of the minor allele Ala12 in type 2 diabetes and control groups were 4.8%and 4.6% respectively. (3) The combined overallORof dominant and additive model calculated by fix-effects meta-analysis for type 2 diabetes and the Pro12Ala polymorphism, were 0.95(95%CI:0.80,1.12) and 0.93(95%CI:0.79,1.09) respectively.ConclusionIn this meta-analysis, the Pro12Ala gene variant (rs1801282) is not found to be associated with the susceptibility for type 2 diabetes in Chinese Han population.

peroxisome proliferator activated receptor; Pro12Ala;diabetes mellitus, type 2; Meta analysis

ActaAcadMedSin，2011，33(6)：593-599

紀(jì)立農(nóng) 電子郵件:jiln@bjmu.edu.cn

R587.1

A

1000-503X(2011)06-0593-07

國(guó)家自然科學(xué)基金(30771031、30570873)、國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(863項(xiàng)目)(2006AA02A409)和國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(973計(jì)劃)(2005CB523000)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(30771031，30570873), the National High Technology Research and Development Program of China(863 Program)(2006AA02A409), and the National Basic Research Program of China (973 Program)(2005CB523000)；本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)糖尿病雜志》2011年7月第19卷第7期483-488頁(yè) This article reprinted from Chinese Journal of Diabetes Volume 19 Number 7 July 2011

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.06.002

2011-11-21)