劉玉霞，楊 柳，劉 建

(河南工程學院 材料與化學工程系，河南 鄭州 450007)

自從List等發(fā)現(xiàn)L-脯氨酸可以模擬I類醛縮酶催化直接不對稱Aldol反應以來，開發(fā)研究沒有金屬參與的有機小分子直接催化不對稱反應成為不對稱合成的又一熱點.隨著有機小分子催化的直接不對稱Aldol反應的迅速發(fā)展，不斷有新的催化劑被合成出來[1-3].一方面，人們致力于探尋反應條件溫和、能有效進行手性誘導并且能較好地預測產(chǎn)物構(gòu)型的有機小分子催化劑(organocatalysts)；另一方面，基于不對稱Aldol反應和綠色化學的雙重發(fā)展，人們在催化劑的回收再利用方面做了很多努力[4-9].這里，課題組設計合成了線性聚苯乙烯負載的脯氨酸催化劑1a-b，既可以實現(xiàn)催化劑的回收再利用，又可以實現(xiàn)負載催化劑的均相催化.

1 實驗

1.1 試劑與儀器

試劑均為分析純或化學純.N,N-二甲基甲酰胺、吡啶均經(jīng)干燥后按沸點蒸出，4-羥基-L-脯氨酸為晉州冀榮氨基酸有限公司提供的工業(yè)品，柱層析硅膠為上海五四化學試劑廠生產(chǎn)，薄層色譜硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)的GF254.

熔點用XT5A顯微熔點測定儀測定，溫度計未經(jīng)校正.比旋光度用Perkin Elmer 341型旋光儀測定.紅外光譜用Thermo Nicolet IR200型紅外光譜儀測定，KBr壓片.核磁共振氫譜和碳譜用Bruker DPX 400(400 MHz)型超導核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標.高分辨質(zhì)譜在Waters Micromass Q-Tof MicroTM高分辨質(zhì)譜儀用電噴霧離子源測定.

1.2 催化劑的合成

催化劑1a-b的合成路線如圖1所示.

1.2.1 (2S, 4S)-N-芐氧羰基-4-胺基-L-脯氨酸甲酯

化合物2以4-羥基-L-脯氨酸為原料，參照文獻[10]中的方法合成，產(chǎn)率為86%.

IR (KBr, cm-1): 3374, 3386, 3033, 2952, 2886, 1747, 1704, 1498, 1418, 1356, 1204, 1170, 1112, 769, 751, 699; [α]D20：-23.2° (c 1.18, EtOH);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83～1.89 (m, 1H, H-3), 2.42～2.48 (m, 1H, H-3), 3.31～3.37 (m, 1H, H-4), 3.56～3.57 (m, 1H, H-5), 3.70～3.79 (m, 1H, H-5), 3.59 and 3.77 (s, 3H, -OCH3), 4.33～4.41 (m, 1H, H-2), 5.02～5.20 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.28～7.37 (m, 5H, Ph); HR-MS m/z: calcd. For C14H19N2O4(M+H)+279.1345, found 279.1333.

圖1 聚合物負載L-脯氨酸催化劑1a-b的合成Fig.1 The synthesis of polymer-supported L-proline catalysts 1a-b

1.2.2 化合物3a的制備

將化合物2 (0.56 g, 2.0 mmol)和丁二酸酐(0.2 g, 2.0 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，室溫攪拌2 h，然后濃縮體系，得到無色黏稠物，不經(jīng)過純化直接用于下步反應.

IR (KBr, cm-1): 3339, 3065, 3033, 2955, 1735, 1709, 1678, 1656, 1543, 1421, 1356, 1209, 1171, 770, 751, 699; [α]D20：-9.2° (c 1.50, EtOH);1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.99～2.02 (m, 2H, H-3), 2.43～2.48 (m, 6H, H-3 and -CH2CONH-), 2.62～2.68 (m, 4H, -CH2COOH), 3.60 and 3.79 (s, 6H, -OCH3), 3.50～3.60 (m, 2H, H-5), 3.67～3.71 (m, 2H, H-5), 4.35～4.42 (m, 2H, H-2), 4.61～4.62 (m, 2H, H-4), 5.02～5.20 (m, 4H, -OCH2Ph), 7.28～7.36 (m, 10H, Ph);13C NMR (CDCl3) δ: 29.3, 30.7, 36.0, 48.0, 52.7, 53.1, 57.8, 67.5, 127.9, 128.1, 128.2, 128.5, 136.0, 154.4, 173.0, 175.5; HR-MSm/z: calcd. For C18H23N2O7(M+H)+379.1505, found 379.1522.

1.2.3 化合物3b的制備

將化合物2 (0.56 g, 2.0 mmol)和對羥基苯甲酸(2.0 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，然后加入DCC(0.43 g，2.1 mmol)，室溫攪拌過夜，然后過濾體系，濃縮濾液，經(jīng)柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1～1∶1梯度洗脫)，產(chǎn)率為62%.

IR (KBr, cm-1): 3374, 3065, 3033, 2951, 1747, 1709, 1672, 1653, 1543, 1420, 1356, 1208, 1170, 770, 751, 699; [α]D20：-13.8° (c 0.65, EtOH);1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.64～1.66 (m, 4H, -CH2CH2-), 1.95～2.01 (m, 1H, H-3), 2.45～2.48 (m, 1H, H-3), 2.17～2.20 (t, 2H,J= 6.4 Hz, -CH2CONH-), 2.34～2.37 (t, 2H,J=6.8 Hz, -CH2COOH), 3.59 and 3.79 (s, 3H, -O CH3), 3.48～3.69 (m, 2H, H-5), 4.35～4.42 (m, 1H, H-2), 4.66 (m, 1H, H-4), 5.03～5.21 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.28～7.35 (m, 5H, -Ph).13C NMR (CDCl3) δ: 24.5, 25.3, 33.6, 35.6, 36.6, 48.0, 52.6, 53.3, 57.7, 67.5, 127.9, 128.1, 128.2, 128.5, 136.1, 154.3, 172.1, 174.6; HR-MSm/z: calcd. For C20H27N2O7(M+H)+407.1818, found 407.1819.

1.2.4 化合物4a的制備

將胺甲基化的聚苯乙烯(0.5 g)溶于干燥的二氯甲烷(25 mL)中，然后加入化合物3a(1.1 mmol)，DCC(1.3 mmol)和催化量的DMAP，室溫攪拌過夜，過濾，濾液濃縮至干，然后用甲醇浸泡，抽濾，固體用甲醇洗滌.

IR (KBr，cm-1): 3401, 3058, 3025, 2921, 2849, 1744, 1711, 1661, 1598, 1535, 1493, 1450, 1415, 1354, 1207, 1172, 757, 699;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.22～1.68 (br, 2.0H, PS-CH2-), 1.68～2.05 (br, 1.2H, PS-CH- and H-3), 2.05～2.17 (m, 0.4H, NHCOCH2CH2CONH), 3.58～3.78 (m, 0.5H, -OCH3and H-5), 4.42～4.49 (m, 0.1H, H-2), 4.92 (br, 0.3H, H-4 and PS-CH2NH), 5.10～5.23 (m, 0.2H, -OCH2Ph), 6.50～6.58 (br, 2.0H, PS), 7.05～7.08 (br, 3.0H, PS), 7.32～7.34 (m, 0.5H, -OCH2Ph).

1.2.5 化合物4b的制備

將氯甲基化的聚苯乙烯(0.5 g)溶于DMF(20 mL)，然后加入3b(0.42 g, 1.1 mmol)和碳酸鉀(0.28 g, 2.0 mmol)，加熱到65 ℃反應6 h.反應結(jié)束后，減壓蒸干溶劑，然后加入甲醇浸泡，抽濾，固體用甲醇洗滌.

IR (KBr, cm-1): 3408, 3059, 3026, 2924, 2852, 1713, 1662, 1604, 1496, 1451, 1415, 1354, 1250, 1209, 1175, 1116, 1025, 761, 700;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.25～1.68 (br, 2.0H, PS-CH2-), 1.68～2.04 (br, 1.0H, PS-CH-), 2.07～2.10 (m, 0.2H, H-3), 3.57～3.77 (m, 0.4H, H-5 and -OCH3), 4.42～4.50 (m, 0.08H, H-2), 4.92 (br, 0.24H, -CH2O- and H-4), 5.07～5.23 (m, 0.17H, -OCH2Ph), 6.46～6.57 (br, 2.0H, PS), 7.21～7.23 (br, 3.14H, PS and -OAr), 7.32～7.34 (m, 0.4H, -OCH2Ph), 7.79 (m, 0.16H, -OAr).

1.2.6 化合物1a-b的制備

將聚合物4溶于四氫呋喃(20 mL)中，然后加入25%的氫氧化鈉水溶液(7 mL)，加熱回流6 h.反應完畢后，冷至室溫，向反應體系中加入1M HCl水溶液，調(diào)pH≈5，然后用氯仿萃取(25 mL×3)，干燥，濃縮有機相，并加入甲醇浸泡，抽濾，固體用甲醇洗滌.

化合物1a：

IR (KBr，cm-1): 3405, 3336, 3059, 3026, 2923, 2851, 1707, 1662, 1602, 1538, 1516, 1494, 1450, 1419, 1358, 1208, 1027, 758, 700;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.25～1.68 (br, 2.0H, PS-CH2-), 1.68～2.10 (br, 1.2H, PS-CH- and H-3), 2.05～2.43 (m, 0.4H, NHCOCH2CH2CONH), 3.50 (m, 0.2H, H-5), 4.40 (m, 0.3H, H-2 and PS-CH2NH), 5.0 (m, 0.1H, H-4), 6.51～6.58 (br, 2.0H, PS), 7.09 (br, 3.0H, PS); Elemental analysis: N% 2.3, C% 84.2, H% 7.6. Loading: 0.55 mmol/g.

化合物1b：

IR (KBr, cm-1): 3407, 3058, 3026, 2925, 2853, 1709, 1658, 1605, 1497, 1450, 1417, 1358, 1248, 1177, 1024, 845, 761, 701;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 1.18～1.63 (br, 2.0H, PS-CH2-), 1.64～2.05 (br, 1.0H, PS-CH-), 2.09～2.22 (m, 0.15H, H-3), 3.57～3.88 (m, 0.16H, H-5), 4.50～4.92 (br, 0.26H, -CH2NH and H-4), 6.55～6.63 (br, 2.0H, PS), 7.21～7.23 (br, 3.14H, PS and -OAr), 7.79 (m, 0.15H, -OAr); Elemental analysis: N% 1.55, C% 85.6, H% 7.8. Loading: 0.55 mmol/g.

1.2.7 線性聚苯乙烯的制備

稱取約10 g新處理苯乙烯于單口燒瓶中，加入AIBN(200 mg)和甲苯(15 mL)，反復抽真空充氬氣3次，然后75 ℃下密閉反應6 h.用冰浴終止反應，加入大量甲醇將產(chǎn)物沉淀出來，靜置過夜，傾去上層清液，再用甲醇浸泡至白色沉淀固化，然后抽濾，用甲醇多次洗滌白色固體，真空干燥，得白色固體5.2 g，產(chǎn)率為52%.

IR (KBr, cm-1): 3441, 3059, 3026, 2922, 2850, 1601, 1492, 1448, 1370, 1256, 1052, 843, 756, 698;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 0.88～1.13 (m, 0.21H, -CH3), 1.20～1.54 (br, 2.06H, PS-CH2-), 1.55～2.10 (br, 1.20H, PS-CH-), 6.45～6.75 (br, 2.0H, PS), 6.82～7.08 (br, 3.1H, PS).

1.2.8 氯甲基化聚苯乙烯的制備

稱取聚苯乙烯3.0 g，用30 mL的氯仿溶解，加入3 g多聚甲醛和2.8 mL三甲基氯硅烷，冰浴下再加入0.5 mL的四氯化錫，冰浴下反應0.5 h，然后室溫下反應2 h，停止反應，過濾，向濾液中加大量甲醇，將產(chǎn)物沉淀出來，靜置過夜，傾去上層清液，再用甲醇浸泡至白色沉淀固化，抽濾，用甲醇多次洗滌，真空干燥，得淺黃色固體3.1 g.

IR (KBr, cm-1): 3449, 3058, 3024.99, 2921, 2848, 1061, 1492, 1451.76, 1370, 1264, 1028, 840, 757, 698;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 0.88～1.13 (m, 0.21H, -CH3), 1.20～1.54 (br, 2.06H, PS-CH2-), 1.55～2.10 (br, 1.20H, PS-CH-), 4.50 (br, 0.179H, -CH2Cl), 6.45～6.75 (br, 2.0H, PS), 6.82～7.08 (br, 3.1H, PS).

1.2.9 胺甲基化聚苯乙烯的制備

稱取1.0 g氯甲基化的聚苯乙烯，用25 mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，再加入0.96 g的鄰苯二甲酰亞胺和0.65 g的碳酸鉀，然后在110 ℃下反應8 h，冷至室溫，過濾，向濾液中加大量甲醇沉淀，靜置過夜，傾去上層清液，再用甲醇浸泡至白色固化，抽濾，用甲醇多次洗滌，得白色固體，然后用25 mL四氫呋喃將之溶解，再加入10 mL水合肼，回流8 h，直接濃縮反應體系，然后加入大量甲醇浸泡至白色固化，過濾，反復用甲醇洗滌，得白色固體0.95 g.

IR (KBr, cm-1): 3384, 3058, 3024, 2920, 2848, 1600, 1492, 1451, 1372, 1068, 1028, 845, 757, 697;1H NMR (CDCl3, ppm): δ 0.88～1.13 (m, 0.21H, -CH3), 1.20～1.54 (br, 2.06H, PS-CH2-), 1.55～2.10 (br, 1.20H, PS-CH-), 3.74～3.76 (br, 0.18H, -CH2NH2), 6.45～6.75 (br, 2.0H, PS), 6.82～7.08 (br, 3.1H, PS).

2 結(jié)果與討論

2.1 負載方法的選擇

聚合物負載催化劑的合成通常有2種途徑：(1)通過有機反應先對高分子進行官能團化，形成新生的官能團，再與催化劑前體進行親核取代或親電加成等反應，直接將催化活性物質(zhì)通過共價鍵鏈接到高分子上.這種鏈接方式是化學鍵負載催化劑的主要合成方法.(2)通過具有催化活性單體的共聚形成高分子負載催化劑，可以通過控制聚合的條件來控制負載量的大小，而且，這種方法可以對催化活性單體的結(jié)構(gòu)進行鑒定分析，從而有利于對整個聚合物負載催化劑的表征.因此，首先嘗試了第二種負載方法，但是卻失敗.在第一步對苯乙烯的氯甲基化時，嘗試了多種方法都沒有得到目標化合物.最終，還是選擇了第一種負載方法，事先合成官能團化的聚合物，然后再與催化劑前體反應，從而將具有催化活性的物質(zhì)鍵鏈到聚合物載體上.這里，用催化劑前體3a與胺甲基化的聚苯乙烯經(jīng)DCC縮合，得到負載的催化劑前體4a；負載的催化劑前體4b，則由3b和氯甲基化的聚苯乙烯在K2CO3存在下在DMF中反應生成.

2.2 負載脯氨酸衍生物的脫保護

聚合物負載脯氨酸衍生物的脫保護與小分子脯氨酸衍生物的脫保護不同.課題組嘗試了在各種不同溶劑、不同溫度下催化氫化脫聚合物負載脯氨酸的芐氧羰基保護，但是都沒有成功.分析其原因，可能是脫保護部位被聚合物主鏈包圍，Pd/C及其負載的氫氣很難接近.最后，在25%NaOH aq./THF(體積比1∶3)中、回流條件下脫掉了芐氧羰基保護.脫去保護后調(diào)節(jié)pH值的范圍與小分子也是不同的，當調(diào)節(jié)pH值大約到6時(通過紅外光譜檢測，有脯氨酸內(nèi)鹽的典型吸收峰：1575 cm-1和1625 cm-1)，催化鄰硝基苯甲醛與環(huán)己酮的不對稱Aldol反應只得到75%的ee值，而當調(diào)節(jié)pH值大約到5時，紅外檢測在1705 cm-1處有吸收峰.此時，在相同條件下，催化鄰硝基苯甲醛與環(huán)己酮的不對稱Aldol反應，ee值高達95%.推測其原因，可能是聚合物負載脯氨酸催化劑中脯氨酸受聚合物骨架的影響，并沒有形成內(nèi)鹽，是以獨立的羧基存在的，這與小分子脯氨酸衍生物催化劑是不同的.

2.3 線性聚苯乙烯的控制合成

聚苯乙烯由苯乙烯在AIBN自由基引發(fā)劑作用下聚合而成，通過控制苯乙烯與AIBN的比例、反應時間可以控制聚苯乙烯分子量的大小，若分子量太大，負載上催化劑后溶解度不好，若分子量太小，催化劑的回收率太低.兼顧兩方面，最終采用苯乙烯與AIBN的比例為50∶1且75 ℃下反應6 h的反應條件，通過核磁檢測，在這樣的條件下所制備的聚苯乙烯的分子量在5 000左右，既滿足了催化劑的回收再利用，又實現(xiàn)了均相催化.

2.4 聚苯乙烯的官能團化

將聚苯乙烯溶于氯仿，在多聚甲醛、三甲基氯硅烷、四氯化錫的作用下，進行氯甲基化.反應要從兩方面進行控制，一是反應溫度，二是反應時間，溫度太高或是反應時間太長都容易使聚合物發(fā)生交聯(lián).因此，反應要在冰浴下進行且反應時間不能超過3 h，反應時間太短則氯甲基化程度太低.最后，在鄰苯二甲酰亞胺、水合肼的作用下，將氯甲基聚苯乙烯變成胺甲基化的聚苯乙烯.

3 結(jié)論

以廉價、易得的反式4-羥基-L-脯氨酸為原料，通過對負載條件的反復研究，合成了2種可溶性聚合物負載的脯氨酸催化劑1a-b，并通過IR、1H NMR、13C NMR、HR-MS等對中間產(chǎn)物和目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行了表征.此種催化劑既能滿足催化劑的回收再利用，又能實現(xiàn)均相催化，催化性能的研究仍在進行中.

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