王瑞彬, 翁 江, 黎逢權, 魯 桂,2
(1. 中山大學 藥學院,廣東 廣州 510006; 2. 中山大學 人類病毒學研究所,廣東 廣州 510080)
光學活性的順式-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸(1)是重要的手性藥物合成中間體,廣泛應用于合成抗病毒藥物阿巴卡韋和卡巴韋[1],抗流感藥物帕拉米韋[2]等。1常常由(±)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)開環(huán)拆分而得,其方法有:(1)2酸化開環(huán),氨基保護后用手性堿[(+)-苯乙胺][3]或手性醇[4]拆分;(2)2開環(huán)后酯化,用手性酸(手性酒石酸或其衍生物[5~9])拆分;(3)2通過生物酶選擇性開環(huán)其中一種構型達到拆分之目的[10]。幾種方法比較,手性堿拆分劑價格相對較貴,而用酶拆分實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)困難較大,顯然以廉價的天然酒石酸作為拆分試劑更加適合工業(yè)化生產(chǎn),但現(xiàn)有的拆分方法步驟較為繁瑣,酸堿的加入量很難準確控制,需要進一步優(yōu)化。
本文研究了L-酒石酸 (1S,4R)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(4)的手性拆分,由4可合成1。采用2開環(huán)酯化路線,以L-酒石酸為拆分試劑制得4(Scheme 1),總收率45.5%, 99%ee。
詳細考察了拆分溶劑組成、2的起始質量濃度、拆分劑用量及加料方式、溶液酸堿性等對拆分效果的影響,簡化了操作條件,并建立了產(chǎn)物的快速HPLC分析方法。
Scheme 1
改進后的工藝路線操作簡便、反應條件溫和、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
WRS-2A型熔點儀(溫度未校正);Bruker AVANCE Ⅲ 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Agilent 1200型高效液相色譜儀。
由于4極性較大且紫外吸收較弱,使用正、反相柱分離都很困難,未見檢測4光學純度的詳細文獻方法。
本文將4中酒石酸用堿中和后,采用苯甲酰氯衍生順式-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(5, Scheme 1); 5經(jīng)HPLC實現(xiàn)分離。
分析條件:CHIRALCEL OJ-H手性柱,流動相:V(正己烷) ∶V(異丙醇)=80 ∶20, 流速:0.8 mL·min-1,檢測波長:254 nm,出峰時間:tmajor=8.44 min, tminor=10.77 min。
將40.1 g溶于二氯甲烷(2 mL)中,加入4 mol·L-1NaOH 1 mL,于室溫攪拌5 min;加入苯甲酰氯0.3 mL,于室溫攪拌5 min。分液,二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥,旋干溶劑得 5(>99%ee);1H NMRδ: 1.91~1.94(m, 1H), 2.37~2.45(m, 1H), 3.46~3.48(m, 1H), 3.63(s, 3H), 5.18(brs, 1H), 5.85~5.92(m, 2H), 7.30~7.38(m, 3H), 7.71~7.73(m, 2H);13C NMRδ: 33.5, 48.3, 51.3, 53.6, 126.0, 127.5, 130.3, 130.7, 133.4, 133.8。
拆分條件對拆分結果的影響見表1。
固定2,酒石酸及甲醇用量,考察水用量對拆分結果的影響(No.1~No.8)。由表1可見,水用量越少,收率越高,ee值只是略有降低。但如果水用量太少酒石酸就不能很好地溶解,會導致拆分效果欠佳。所以加料時應先將酒石酸(質量濃度低于1.36 g·mL-1)溶解于水。
固定2,酒石酸及水用量,考察甲醇用量對拆分結果的影響(No.8~No.11)。從表1可以看出,隨著甲醇用量的減少,收率先升后降,但ee值有所提高。當甲醇用量低至V(甲醇) ∶V(水)=5 ∶2時,會析出大量三乙胺鹽酸鹽,從而影響拆分效果。
體系的pH值對收率影響很大,Et3N一部分用于中和體系中過量的HCl,另一部分用于去除3的鹽酸鹽。鑒于第一步開環(huán)反應極易進行,首先調節(jié)體系pH 7,再依次加入Et3N和酒石酸(No.9)。如果在pH 7加入酒石酸后再加入Et3N,ee值會顯著下降(No.12)。
表 1 拆分條件對拆分4的影響*Table 1 Effect of resolution condition on 4 resolved
*22.0 g,c(2)/g·mL-1為2在甲醇中的起始質量濃度,溶劑:V(甲醇) ∶V(水),c′/g·mL-1為酒石酸在水中的質量濃度;No.13:n(2) ∶n(酒石酸)=1 ∶0.75,其余為1 ∶1.00; No.12先加酒石酸再加Et3N
本文還嘗試了降低拆分劑酒石酸的用量[11],當n(2) ∶n(酒石酸)由1 ∶1.00降至1 ∶0.75時,4收率由47.5%變?yōu)?1.5%(No.9與No.13比較)。
綜上所述,4的最佳拆分條件為:22.0 g,2在甲醇中的起始質量濃度為0.13 g·mL-1,V(甲醇) ∶V(水)=15 ∶2,酒石酸在水中的質量濃度為1 g·mL-1,首先調節(jié)體系pH 7,依次加入Et3N和酒石酸,4收率47.5%, 96%ee;經(jīng)混合溶劑重結晶,4的收率45.5%, >99%ee。
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