黃衛(wèi)蓮 金慶平 楊建國 劉丹

拉西地平精制工藝的改進

黃衛(wèi)蓮 金慶平 楊建國 劉丹

目的 對拉西地平精制工藝進行改進，提高產(chǎn)品質(zhì)量。方法 用乙醇加熱溶解，在水中結(jié)晶得到產(chǎn)品。結(jié)果 解決了拉西地平質(zhì)量問題，含量在99%以上且外觀色澤較好。在水中得到的固體長久放置不變色，質(zhì)量穩(wěn)定性好。結(jié)論 該精制方法，操作簡單，收率高，成本低，質(zhì)量提高明顯，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

拉西地平;精制;質(zhì)量

從德國學(xué)者提出鈣拮抗劑的概念以來，三種化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的選擇性鈣拮抗劑廣泛應(yīng)用于臨床，拉西地平(lacidipine)是新型二氫吡啶類鈣拮抗劑，化學(xué)名稱為(E)-4-［2-［3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基］苯基］-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯［1］。具有劑量小，降壓效果好，作用時間長，平穩(wěn)且耐藥性良好，為治療輕，中度原發(fā)性高血壓的首選藥物之一，本品由Glaxo公司開發(fā)，1991年上市，目前已在多個國家銷售，拉西地平(4 mg，1次/d)與硝苯地平(20 mg，1次/d)和阿替洛爾(50 mg，1次/d)降壓作用相同，但阿替洛爾不能用于左心功能不全或有竇房，房室傳導(dǎo)阻滯的患者。長期應(yīng)用拉西地平可降低左室舒張未期壓力，改善左室舒張功能，口服和靜脈給藥均有效［2，3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可以通過抑制NF-κB的活化來抑制黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達，產(chǎn)生強抗氧化，抗炎作用，可用于動脈粥樣硬化的治療［4］。

1 合成路線

拉西地平為典型的4-取代芳基-1，4-二氫吡啶類化合物，其制備方法已在相關(guān)專利和文獻中公開報道，主要有兩種合成路線：一種是以鄰苯二甲醛，β-氨基巴豆酸乙酯，三苯基膦葉立德(ylide)為原料，先通過Wittig反應(yīng)形成苯基丙烯酸酯之鏈，然后形成二氫吡啶環(huán)的方法來合成拉西地平(見合成路線1)。另一種方法是以鄰溴苯甲醛，β-氨基巴豆酸乙酯，三苯基膦葉立德(ylide)為原料，通過保護醛基，引入另一醛基，形成二氫吡啶環(huán)，再構(gòu)建苯環(huán)上的丙烯酸酯之鏈得到拉西地平［6］(見合成路線2)。

合成路線1

2 精制方法和結(jié)果

2.1 在500 ml三頸瓶中投入拉西地平黃色粗品50 g，乙酸乙酯150 ml，水浴加熱，攪拌溶解，得黃色澄清溶液，投入活性炭3 g，脫色過濾，濾液降溫結(jié)晶，2 h后抽濾并用冷的乙酸乙酯洗滌拉干，真空干燥得到32.1 g干品，黃白色晶體，收率為64.2%，含量97.5%，mp 175℃ ～176℃。

該精制工藝已在相關(guān)專利文獻［5，6］中報道，得到的晶體，色澤略差，長時間放置，顏色逐漸加深，質(zhì)量穩(wěn)定性差，且由于拉西地平在乙酸乙酯中易溶，致精制收率偏低。

2.2 將拉西地平黃色粗品50 g上柱層析［8］(硅膠160～200目)法，以石油醚：乙酸乙酯=7：3洗脫，減壓蒸出洗脫液，得23.0 g，白色粉狀固體結(jié)晶，收率為46.0%，含量99.5%，mp 174℃ ～177℃。

本方法得到了質(zhì)量較好的拉西地平，但柱層析需耗費較多時間和有機溶劑，操作繁瑣，不適合大批量的工業(yè)化生產(chǎn)，且收率明顯較低，成本高。

為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，同時降低生產(chǎn)成本，我們根據(jù)拉西地平性狀：甲醇、乙醇中略溶，在水中不溶的特性。采用新的精制工藝。

2.3 在500 ml三頸瓶中投入拉西地平粗品50 g，無水酒精200 ml，水浴加熱，攪拌，逐漸溶解，得黃色澄清溶液，投入活性炭3 g脫色過濾，濾液趁熱滴加入裝有750 ml純化水的2 L燒杯中，立即有固體析出，滴加完畢繼續(xù)攪拌15 min，抽濾，并用純化水洗滌，真空干燥得到47.6 g干品，白色晶體，收率為95.2%，含量99.4%，mp 175℃ ～177℃。

3 討論

本文作者采用與專利文獻完全不同的精制工藝，即酒精加熱溶解，趁熱滴加入純化水中，得到白色晶體。解決了拉西地平質(zhì)量問題，含量在99%以上且外觀色澤較好。在水中得到的固體長久放置不變色，質(zhì)量穩(wěn)定性好。與方法2.1和2.2比較，溶劑簡單易得，操作簡單，收率很高，成本低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。且尚未見專利文獻的報道。

［1］李樂.新型鈣拮抗劑拉西地平的藥理與臨床應(yīng)用.中國新藥雜志，1997，6(3)：182.

［2］LeeCR，Bryson HB.Lacidipine，a review of its pharmacodynamic and pharmacokineticproperties and therapeutic potential in the treatment of hypertension，Drugs，1994，48：274-296.

［3］Scheen AJ.Drug of the month，lacidipine.Rev Med Liego，1994，49：163-164.

［4］Cominachini L，Garbin U，Pasini AF，et al.Lacidipine inhibits the activation of the transciption factor NF-kB and the expression of adhesion molecules induced by pro-oxidant signals on endothelial cells.J Hypertens，1997，15：1633-1639.

［5］黃河清，李中軍，王安邦，等.降高血壓藥拉西地平的合成工藝.中國，200410050176［P］.2005-03-16.

［6］黃河清，李樹春，王安邦，等.新型鈣拮抗劑拉西地平的合成新工藝.中國藥物化學(xué)雜志，2004，12(62)：365-367.

［7］馬桂林，黎文志，賈慶忠，等.拉西地平的合成.西北藥學(xué)雜志，1986，6(13)：122-123.

Improvement of refining process of Lacidipine

HUANG Wei-lian，JIN Qing-ping，YANG Jan-guo，et al.

Zhejiang Jinhua CONBA Bio-pharm.Co.，LTD.，Zhejiang 321016，China

Objective To improve the refining process of Lacidipine，enhance product quality.Methods With ethanol and heat to dissolve，and the prodoct wre crystallized in water.Results Lacidipine solved quality problems，content and appearance of the color of more than 99%better.Solids in the water by placing a long time doesn’t change color，quality and good stability.Conclusion The refined method is simple operation，high yield，low cost，Quality improving obrious，it is more suitable for industrial production.

Lacidipine;Refined;Quality

321016 浙江金華康恩貝生物制藥有限公司(黃衛(wèi)蓮金慶平 楊建國);沈陽藥科大學(xué)(劉丹)

合成路線2

以上兩種合成路線得到的拉西地平為黃色固體，需通過結(jié)晶的方法提純。本文主要是對精制的方法進行詳述并對結(jié)果進行討論。